乳腺導(dǎo)管原位癌的手術(shù)治療趨勢

周戎君(綜述)，毛 杰(審校)

(中南大學(xué)附屬湘雅醫(yī)院乳腺科，長沙 410008)

乳腺導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)又稱導(dǎo)管內(nèi)癌或非浸潤性導(dǎo)管癌,在病理學(xué)上認為是一組表現(xiàn)為乳腺導(dǎo)管多型性增殖的病變[1]。2003年WHO在《乳腺和女性生殖器官腫瘤的病理學(xué)與遺傳學(xué)分類》中，將DCIS(包括DCIS-Mi)正式歸入癌前病變范疇，稱為導(dǎo)管上皮內(nèi)瘤變，認為DCIS是乳腺導(dǎo)管上皮細胞的惡性增生且局限于導(dǎo)管的基膜內(nèi)，未侵犯間質(zhì)。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌臨床實踐指南(2013)建議DCIS的局部治療,包括局部切除+放療、全乳切除±乳房重建以及單純局部切除，不主張進行腋窩淋巴結(jié)清掃。由于DCIS的細胞生長方式多種多樣,不同類型DCIS的生物學(xué)行為明顯不同,既可以長期保持“原位”,也可能發(fā)展為浸潤性乳腺癌，術(shù)后易復(fù)發(fā)且可能發(fā)生臨床區(qū)域淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移，所以對于不同個體局部手術(shù)治療方式的恰當性仍充滿爭議[2]。單純的手術(shù)治療，以及輔助性治療包括放射治療、內(nèi)分泌治療，如何選擇才能降低復(fù)發(fā)、遠隔轉(zhuǎn)移和病死率是值得重點研究和討論的課題。

1 保留乳房手術(shù)+輔助放療

隨著發(fā)現(xiàn)DCIS方法的改善，對DCIS認識的深化以及乳房重建技術(shù)的提高，目前DCIS的治療大多采用選擇性保留乳房手術(shù)(局部切除)并配合輔助性放療及內(nèi)分泌治療，約30%的DCIS可僅用局部切除[3]。NSABP B17的研究結(jié)果顯示，保留乳房手術(shù)加放療組只有1%死于乳腺癌，與傳統(tǒng)的乳房切除術(shù)治療模式的病死率相似，而且未發(fā)現(xiàn)DCIS腫瘤切除術(shù)后附加放療無意義的亞組。試驗表明，腫瘤切除加放療比單純腫瘤切除術(shù)后浸潤癌發(fā)生率以及DCIS復(fù)發(fā)率都有明顯降低。一項對NSABP B17、EDRTC10853、UKCCCR、SWE-DCIS四項臨床試驗進行Meta分析[1]證實，乳腺DCIS經(jīng)保留乳房術(shù)后加用放射治療明顯獲益點為同側(cè)乳腺DCIS的復(fù)發(fā)率降低60%，而同側(cè)浸潤癌的發(fā)生、對側(cè)乳腺癌的發(fā)生、遠隔轉(zhuǎn)移及病死率均未從放射治療中獲益，反而對側(cè)乳腺癌的發(fā)生有增高趨勢。所以，從單純保留乳房手術(shù)患者中區(qū)分出哪些是容易復(fù)發(fā)者且能從放射治療中受益，針對這組人群進行相應(yīng)的術(shù)后輔助放射治療，既可避免不必要的過度治療，又可降低由于該治療引起的并發(fā)癥，如乳房纖維化以及由于纖維化造成的乳房X線攝影的困難，提高生存質(zhì)量，無疑為理性的個體化治療模式[2]。

面對臨床爭議，1996年Silverstein等[4]提出了評價DICS的Van Nuys預(yù)后指數(shù)(Van Nuys prognostic index，VNPI)。該指數(shù)依據(jù)病變細胞核多形性分級和有無粉刺樣壞死分類，其中Ⅰ類(高分化)：1～2級核，無粉刺樣壞死；Ⅱ類(中分化)：1～2級核，伴有粉刺樣壞死；Ⅲ類(低分化)：3級核，無論有無粉刺樣壞死。細胞核分級數(shù)越高則惡性程度越高，預(yù)后越差。并根據(jù)分類值界定了3個風險級別：3分或4分為低危，被認為適合單純腫塊切除；5～7分為中間級別，需要附加放射治療；8分或9分為高危，需要進行乳房切除術(shù)[5]。雖然大多數(shù)臨床醫(yī)師認為納入VNPI的評分條件對于預(yù)測DCIS行為是重要的，但是至今它未被前瞻性對照研究驗證，因此VNPI仍然不能被確定為對DCIS患者在接受乳腺局部治療選擇時的一個直接有效的評價與預(yù)測風險的工具。

DCIS局部復(fù)發(fā)的風險因素包括腫瘤大小、切緣狀態(tài)和病理類型等。腫瘤直徑>1 cm常具有隱匿性浸潤、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)率高和生存率低等特點[6]。由于較大腫塊一般只做采樣病理檢查，未作連續(xù)病理切片，有漏診浸潤性癌的可能性。切緣狀態(tài)是預(yù)測復(fù)發(fā)的最重要因素之一,Silverstein等[7]對260例行保留乳房聯(lián)合放療患者中為105個月隨訪的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，當切緣<1 mm時局部復(fù)發(fā)率30%，切緣為1～9 mm時局部復(fù)發(fā)率為17%，當切緣>10 mm時局部復(fù)發(fā)率僅為2%。因此，切緣狀態(tài)和局部復(fù)發(fā)之間具有強相關(guān)性。病理類型中高細胞核分級和粉刺樣壞死局部復(fù)發(fā)率較高，高核分級與低核分級隨訪87個月的局部復(fù)發(fā)率分別為20%和5%，粉刺型與非粉刺型5年局部復(fù)發(fā)率分別為11%和2%，高核分級伴粉刺型與低核分級伴粉刺型局部復(fù)發(fā)間期為3.1年和6.5年[8]。因此，目前已經(jīng)明確的是高細胞核分級、DNA增生活性高、非整倍體或四倍體DNA含量、S期細胞數(shù)量、染色體異常、Her-2基因高表達、p53高表達、激素受體陰性、熱激蛋白表達的DCIS預(yù)后差[6]。

保留乳房手術(shù)后的輔助放療已經(jīng)成為DCIS的重要治療方法之一。早期乳腺癌試驗協(xié)作組(Early Breast Cancer Trialists′ Collaborative Group，EBCTCG)的回顧性研究顯示，保留乳房手術(shù)后5年局部復(fù)發(fā)率放療組為7%，未放療組為26%；而接受放療后的病死率減少5.4%[9]。然而，近年國外研究發(fā)現(xiàn)歐美患者的術(shù)后放療率呈下降趨勢，在Ⅰ期或Ⅱ期浸潤性乳腺癌患者中，1992年有85%的患者接受了術(shù)后放療，而2005年降低到75%。這一趨勢在所有年齡段中都有發(fā)現(xiàn)，特別在2005年有27%的年齡<55歲的患者未接受術(shù)后放療[10-11]。與保留乳房手術(shù)后放療減少相關(guān)的因素可能有年齡<55歲、高度惡性腫瘤、巨大腫瘤、淋巴活檢陽性、非洲裔或西班牙裔以及雌激素受體陰性腫瘤[10]。其他人為因素還包括：放療要求規(guī)律不間斷、交通不便(如老年人失業(yè)人員以及偏遠地區(qū)居民)、醫(yī)師之間轉(zhuǎn)接患者的遺漏以及對放療不良反應(yīng)的過高估計。據(jù)此，是否可以推斷存在部分DCIS患者同樣未接受術(shù)后放射治療，其中的原因又有哪些不同，有待臨床資料進一步證明。

2 全乳房切除術(shù)

全乳房切除術(shù)對于DCIS是一種較早開展的外科治療方法。隨后逐漸發(fā)現(xiàn)保留乳房手術(shù)+術(shù)后輔助放療可以獲得和全乳房切除術(shù)相同的遠期生存率，并成為治療DCIS的標準方法。但是近年研究發(fā)現(xiàn)，放棄保留乳房手術(shù)而選擇全乳房切除術(shù)的患者在不斷增多。在一項包含5865例原位癌和浸潤性癌患者的13年研究中，McGuire等[12]發(fā)現(xiàn)全乳房切除術(shù)的手術(shù)率在頭五年(1994～1998年)平均為33%，而最后五年(2004～2007年)增長到年平均44%(P<0.01)；更令人驚訝的是，在最后的五年中，全乳房切除率從2004年的35%上升至2007年的60%。這是一個戲劇性的轉(zhuǎn)變，“這一趨勢正在改變?nèi)橄偈中g(shù)治療的決策”。同期Katipamula等[13]也有同樣的發(fā)現(xiàn)，原位癌患者接受全乳房切除術(shù)的比例從2003年的26%上升至2006年的42%。該作者指出產(chǎn)生這一趨勢的原因可能是輔助定位檢查的增加、基因檢測的開展、重建技術(shù)的提高和患者要求的增加。全乳房切除術(shù)可以達到98%～99%的治愈率，但問題是對于一個可能在一生中都不進展為浸潤性癌的DCIS患者而言，這是否為一種過度治療方法？一位腫瘤病灶直徑為3 cm的浸潤性乳腺癌患者有可能有保留乳房的機會，而作為因鉬靶篩查早期發(fā)現(xiàn)局部原位癌的DCIS患者，結(jié)果卻是乳房切除，這似乎是讓人不可接受的[14]。

在過去的10～15年里，有許多影響導(dǎo)致全乳房切除術(shù)的上升。首先，大量研究顯示，全乳房切除術(shù)與年齡的增長呈正相關(guān)。Wang等[15]認為年輕女性更注意形象問題，所以保留乳房手術(shù)的需求對于年輕女性更為重要。其次，有乳腺癌家族史的患者選擇全乳房切除術(shù)的可能比普通患者要高出2倍，而有過乳腺癌病史的患者選擇全乳房切除術(shù)的可能要高出5倍。該研究還發(fā)現(xiàn)，選擇全乳房切除術(shù)的患者比選擇保留乳房手術(shù)患者的腫瘤略大。雖然，對于選擇乳房保留手術(shù)的DCIS患者更容易進展為浸潤性癌的可能性無統(tǒng)計學(xué)意義[16]，但患者更傾向于選擇全乳切除術(shù)，這可能是因為對再發(fā)進展性癌的焦慮。最后，整形醫(yī)師的增多以及整形技術(shù)的提高，使得越來越多的年輕女性在選擇乳房切除術(shù)后接受乳房重建手術(shù)。這一點許多作者已經(jīng)證實，患者愿意經(jīng)歷更復(fù)雜的手術(shù)程序以及更傾向于接受乳房重建術(shù)[17-18]。另外，也說明患者對乳房重建術(shù)的療效與風險比以前有了更深入的了解。

隨著社會對于乳腺癌知識的不斷普及，女性已經(jīng)越來越了解這一疾病的預(yù)防和治療知識。不再像十年以前女性在看醫(yī)師后才知道自己得了乳腺癌，相反許多患者在看醫(yī)師之前就自己做好了如何治療的決定。換句話說，在相同的術(shù)后十年生存率的前提下，這種手術(shù)方式的改變更多源于患者自身的選擇[19]。因此，面對這一現(xiàn)狀，是繼續(xù)遵循人群研究結(jié)果推行保留乳房手術(shù)為優(yōu)先考慮的治療方案，還是遵循“個性化乳腺癌治療”的宗旨以患者的意愿為優(yōu)先考慮？在臨床工作中，大部分醫(yī)師會遵循前者，但做決定的可能往往是后者。

3 預(yù)防性對側(cè)乳房切除術(shù)

正如上文所述，接受全乳房切除術(shù)的患者越來越多，同樣接受預(yù)防性對側(cè)乳房切除術(shù)(contralateral prophylactic mastectomy,CPM)的患者也成上升趨勢。在一項跨度6年的研究中(1998～2003年)，有152 755例女性被診斷為浸潤性乳腺癌，其中有4969例患者選擇接受預(yù)防性對側(cè)乳房切除術(shù)。接受CPM治療的患者占所有接受外科手術(shù)患者的3.3%，年手術(shù)率從1998年的1.8%顯著增長到2003年的4.5%(增長150%)[20]。2年后，該作者更進一步報道了DCIS患者接受CPM的增長情況。在51 030例確診DCIS的患者中，有2072例患者選擇接受CPM。接受CPM治療的患者占所有接受外科手術(shù)患者的4.1%，年手術(shù)率從1998年的2.1%顯著增長到2005年的5.2%(增長148%)[21]。CPM如此大幅度地增長超出了許多外科醫(yī)師的預(yù)測。這讓研究者們好奇，DCIS作為一種低病死率的乳腺癌，為何接受CPM的患者會越來越多？到底是哪些因素影響著外科治療復(fù)雜的決策過程，導(dǎo)致越來越多的患者最終選擇CPM。

已知女性在患DCIS之后，有較高的風險進展為浸潤性乳腺癌以及發(fā)生對側(cè)DCIS。Gao等[22]在分析了18 845例DCIS患者的SEER數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，發(fā)生對側(cè)乳腺癌的累積風險隨時間的增加而增加(5年，3.3%；10年，6.0%；15年，8.7%；20年，10.6%)，但是年度風險相對不變。對側(cè)乳腺癌的高發(fā)風險與特殊的臨床和病理因素有關(guān)，包括年輕患者、乳腺癌家族史、小葉型癌、多中心癌和胸部照射史，以及有BRCA1和BRCA2基因突變的單側(cè)乳腺癌患者[23]。在Tuttle等[20-21]的研究中，年齡<40歲、非西班牙裔白種人與高的預(yù)防性對側(cè)乳腺切除術(shù)相關(guān)。雖然，較大腫瘤和惡性程度較高的患者更可能接受雙側(cè)乳房切除術(shù)，但是在接受乳房切除術(shù)的DCIS患者中，較小腫瘤和惡心程度較低的患者更傾向于CPM。另外，小葉性原位癌、多中心性癌和乳腺癌家族史也和高的CPM有關(guān)。Arrington等[24]的研究還發(fā)現(xiàn)，女性外科醫(yī)師治療是造成高CPM率的獨立因素。最后，高的CPM率還和地域因素有關(guān)，大城市的患者比鄉(xiāng)村及偏遠地區(qū)的患者更愿意選擇CPM。進一步研究發(fā)現(xiàn)，這是由于大城市的患者有更好的社會經(jīng)濟地位、文化教育水平、醫(yī)療保險計劃以及就診于大型綜合性醫(yī)療中心[25]。

盡管，已有報道顯示浸潤性乳腺癌患者進行CPM能有效地防止對側(cè)乳腺癌的發(fā)生(風險減低約97%)[26-27]。但是，還沒有相關(guān)研究顯示DCIS患者能獲得相同的風險減低率。而且，CPM并不能延長DCIS患者的遠期生存率，因為接受保留乳房手術(shù)+輔助放療的DCIS患者的遠期生存率已達到98%以上。其次，雙側(cè)乳房切除術(shù)是不可逆的并伴有一定的風險。Goldflam等[28]報道，在239例接受CPM的患者中(大部分患者行一期再造)，有16.3%的并發(fā)癥發(fā)生率(同側(cè)乳房8.4%，對側(cè)乳房6.3%，雙側(cè)乳房1.7%)。最后，DCIS患者有許多其他的辦法來降低對側(cè)乳腺癌的發(fā)生率，比如定期體查、鉬靶照片以及MRI可以幫助早期發(fā)現(xiàn)對側(cè)乳房的DCIS以及浸潤性癌。內(nèi)分泌治療也對降低對側(cè)乳腺癌發(fā)生率起到很大的作用[29]。總之，對于DCIS患者是否行CPM應(yīng)該慎重考慮，權(quán)衡各方面條件，以患者的生存質(zhì)量為首要考慮。

4 小 結(jié)

DCIS是包括不同惡性潛能的組織學(xué)多樣性的病變?nèi)海粦?yīng)用統(tǒng)一公式千篇一律地治療。對于DCIS患者的手術(shù)治療，應(yīng)該以患者獲得最大的遠期生存率以及最佳的生存質(zhì)量為前提，在遵循現(xiàn)有指南和既往循證依據(jù)的基礎(chǔ)上，權(quán)衡利弊，綜合考慮患者意愿，達到控制原發(fā)疾病、恢復(fù)乳房外觀以及穩(wěn)定患者情緒的目的。一方面，需要腫瘤外科醫(yī)師、放射科醫(yī)師以及整形外科醫(yī)師的緊密合作對于每一例DCIS患者選擇恰當?shù)闹委熉窂剑约岸鄬W(xué)科協(xié)同開展更多高質(zhì)量的臨床研究及更多深入DCIS分子生物學(xué)行為的基礎(chǔ)研究。另一方面，應(yīng)該加強女性對于乳腺癌預(yù)防診斷及治療知識的了解，使她們能夠真正地參與到疾病的治療當中，有能力自己決定選擇采取何種治療方案并做好相應(yīng)的心理準備。這將是今后DCIS乃至整個乳腺癌疾病的治療趨勢。

[1] Viani GA,Stefano EJ,Afonso SL,etal.Breast-conserving surgery with or without radiotherapy in women with ductal carcinoma in situ:a meta-analysis of randomized trials[J].Radiat Oncol，2007，17(2):28.

[2] 段學(xué)寧.從對乳腺導(dǎo)管原位癌的認知看乳腺局部處理個體化的可能性[J/CD].中華乳腺病雜志：電子版，2010,4(2):132-136.

[3] Morrow M,Schnitt SJ.Treatment selection in ductal carcinoma in situ[J].JAMA，2000，283(4):453-455.

[4] Silverstein MJ,Lagios MD,Craig PH,etal.A prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast[J].Cancer，1996，7(11):2267-2274.

[5] Silverstein MJ.The University of Southern California/Van Nuys prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast[J].Am J Surg， 2003，186(4):337-343.

[6] 趙建新，劉蔭華.乳腺導(dǎo)管原位癌及導(dǎo)管原位癌伴微浸潤的診斷與治療[J/CD].中華普外科手術(shù)學(xué)雜志：電子版，2008,2(2):153-159.

[7] Silverstein MJ,Lagios MD,Groshen S,etal.The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast[J].N Engl J Med，1999，340(19):1455-1461.

[8] Solin LJ,Fourquet A,Vicini FA,etal.Mammographically detected ductal carcinoma in situ of the breast treated with breast-conserving surgery and definitive breast irradiation:long-term outcome and prognostic significance of patient age and margin status[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2001，50(4):991-1002.

[9] Clarke M,Collins R,Darby S,etal.Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival:an overview of the randomised trials[J].Lancet，2005，366(9503):2087-2106.

[10] Virnig BA,Scholle SH,Chou AF,etal.Efforts to reduce racial disparities in Medicare managed care must consider the disproportionate effects of geography[J].Am J Manag Care，2007，13(1):51-56.

[11] Freedman RA,He Y,Winer EP,etal.Trends in racial and age disparities in definitive local therapy of early-stage breast cancer[J].J Clin Oncol，2009，27(5):713-719.

[12] McGuire KP,Santillan AA,Kaur P,etal.Are mastectomies on the rise? A 13-year trend analysis of the selection of mastectomy versus breast conservation therapy in 5865 patients[J].Ann Surg Oncol，2009，16(10):2682-2690.

[13] Katipamula R,Degnim AC,Hoskin T,etal.Trends in mastectomy rates at the Mayo Clinic Rochester:effect of surgical year and preoperative magnetic resonance imaging[J].J Clin Oncol，2009，27(25):4082-4088.

[14] 廖寧.向左走,還是向右走——乳腺導(dǎo)管原位癌治療的爭議與共識[J].循證醫(yī)學(xué)，2011,11(3)：132-135.

[15] Wang J,Kollias J,Boult M,etal.Patterns of surgical treatment for women with breast cancer in relation to age[J].Breast J，2010，16(1):60-65.

[16] Damle S,Teal CB,Lenert JJ,etal.Mastectomy and contralateral prophylactic mastectomy rates:an institutional review[J].Ann Surg Oncol，2011，18(5):1356-1363.

[17] Malata CM,Mcintosh SA,Purushotham AD.Immediate breast reconstruction after mastectomy for cancer[J].Br J Surg，2000，87(11):1455-1472.

[18] Alderman AK,Hawley ST,Waljee J,etal.Correlates of referral practices of general surgeons to plastic surgeons for mastectomy reconstruction[J].Cancer，2007，109(9):1715-1720.

[19] Balch CM,Jacobs LK.Mastectomies on the rise for breast cancer:"the tide is changing"[J].Ann Surg Oncol，2009，16(10):2669-2672.

[20] Tuttle TM,Habermann EB,Grund EH,etal.Increasing use of contralateral prophylactic mastectomy for breast cancer patients:a trend toward more aggressive surgical treatment[J].J Clin Oncol，2007，25(33):5203-5209.

[21] Tuttle TM,Jarosek S,Habermann EB,etal.Increasing rates of contralateral prophylactic mastectomy among patients with ductal carcinoma in situ[J].J Clin Oncol，2009，27(9):1362-1367.

[22] Gao X,Fisher SG,Emami B.Risk of second primary cancer in the contralateral breast in women treated for early-stage breast cancer:a population-based study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，56(4):1038-1045.

[23] Ford D,Easton DF,Stratton M,etal.Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families.The Breast Cancer Linkage Consortium[J].Am J Hum Genet，1998，62(3):676-689.

[24] Arrington AK,Jarosek SL,Virnig BA,etal.Patient and surgeon characteristics associated with increased use of contralateral prophylactic mastectomy in patients with breast cancer[J].Ann Surg Oncol，2009，16(10):2697-2704.

[25] Yao K,Stewart AK,Winchester DJ,etal.Trends in contralateral prophylactic mastectomy for unilateral cancer:a report from the National Cancer Data Base,1998-2007[J].Ann Surg Oncol，2010，17(10):2554-262.

[26] Herrinton LJ,Barlow WE,Yu O,etal.Efficacy of prophylactic mastectomy in women with unilateral breast cancer:a cancer research network project[J].J Clin Oncol，2005，23(19):4275-4286.

[27] van Sprundel TC,Schmidt MK,Rookus MA,etal.Risk reduction of contralateral breast cancer and survival after contralateral prophylactic mastectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers[J].Br J Cancer，2005，93(3):287-292.

[28] Goldflam K,Hunt KK,Gershenwald JE,etal.Contralateral prophylactic mastectomy.Predictors of significant histologic findings[J].Cancer，2004，101(9):1977-1986.

[29] Fisher ER,Land SR,Saad RS,etal.Pathologic variables predictive of breast events in patients with ductal carcinoma in situ[J].Am J Clin Pathol，2007，128(1):86-91.