老年非霍奇金淋巴瘤的研究進展

洪亞然，黃行志(綜述)，沈麗達(審校)

(昆明醫科大學第三附屬醫院 云南省腫瘤研究所腫瘤化療研究中心 云南省腫瘤醫院內一科，昆明 650118)

惡性淋巴瘤是原發于淋巴結和(或)淋巴結外器官的惡性腫瘤，是淋巴組織內的淋巴細胞和組織細胞惡性增生形成的腫瘤。分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)兩大類。淋巴瘤的生物學行為、病理形態及臨床特征具有高度異質性。不同的病理類型有各自的形態學和免疫學表現、遺傳學特征、特殊的臨床特點和預后。

隨著人口老齡化加劇，老年人受到免疫功能減退、環境污染等因素的影響，使得老年惡性腫瘤，特別是老年淋巴瘤的比例不斷增高[1]。老年淋巴瘤患者由于受多種因素影響，如一般情況差、基礎疾病多、骨髓再生功能低下、肝腎功能異常及治療易引起并發癥等，對放、化療耐受性差、預后差，早期病死率高。因此,老年淋巴瘤患者有別于其他患者。該文旨在討論老年NHL的特點及治療進展。

1 老年NHL的流行病學

據國外研究報道，NHL和HL兩者的發病情況的差別有統計學意義，NHL占全人群腫瘤病例的3%左右，其發病率是HL的5倍，特別是在過去的幾十年，隨著人們生活習慣及環境因素的改變，NHL的發病率持續升高[2]。在年齡分布方面，NHL多發于老年人。在美國，近年來NHL的發病率明顯升高，其中以老年組(年齡>65歲)增長顯著；在地區分布方面，NHL在歐美、澳大利亞以及新西蘭等國家的發病率高達10～15/10萬人，在我國的發病率雖然不及歐美發達國家，但仍居高發腫瘤的前10位，據上海地區近年的統計，NHL的發病率持續升高，其中男性高于女性，城市高于農村；在病理分型方面，NHL的病理類型主要有B細胞來源和T細胞來源，尤以B細胞來源淋巴瘤多見[3]。發病前5位的主要病理類型包括：彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)、非特異性外周T細胞淋巴瘤、鼻型NK/T細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤和結外黏膜相關淋巴瘤[4]。不同類型淋巴瘤患者的性別和年齡分布也有所不同，絕大部分亞型男性患者略多于女性患者，且絕大部分類型的患者為中、老年人[5]。由于老年淋巴瘤發病率高、預后差，因此在臨床診療過程中，需要重視老年淋巴瘤的特點及其個體化治療的研究。

2 老年NHL的特點

老年患者常合并有基礎疾病、骨髓再生功能低下、肝腎功能異常等，這些因素決定了老年NHL患者較其他患者具有其獨特的特點，掌握這些特點對老年NHL的診治十分重要。

2.1老年NHL的臨床特點 老年NHL患者與年輕患者的臨床及生物學特性有所不同。老年NHL患者在初診時，中晚期比例較年輕患者高[6]。在首發癥狀方面，老年NHL患者常以結內首發為主，起病時最常見的癥狀為淺表淋巴結腫大，以結外病變起病者首發癥狀多見，而老年人多伴有不同程度的慢性內科疾病，其癥狀常不典型，誤診率高。從誤診情況看，結外首發的老年淋巴瘤易被誤診為相應部位的炎癥或腫瘤。在治療效果方面，老年NHL患者由于合并疾病多、化療耐受性差、初診時病期晚等因素，其療效及預后較其他患者差。

2.2老年NHL的合并癥 合并癥是老年淋巴瘤患者一個獨立的影響預后的因素。老年患者常伴有合并癥，這也是其臨床特點之一。有研究報道約56%的老年患者有嚴重的合并癥，最常見的合并癥為心血管疾病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病和糖尿病[7]。王蘭萍等[8]報道，在其研究的126例老年NHL患者中，診斷時伴有一種以上合并癥者占76.82%，如糖尿病、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動、心臟期前收縮、腦梗死、心肌梗死、慢性肝炎、肝硬化、慢性支氣管炎、肺源性心臟病、結核病等。

淋巴瘤治療的近期有效率與遠期生存率直接相關，而目前認為足量化療是保證近期有效率的關鍵，足量化療在保證有效率的同時也可導致不良反應的增加。老年人由于合并癥多，對各種藥物的藥動學有一定影響。針對老年淋巴瘤患者治療時，應充分考慮患者的合并癥，采用對心、肝、腎功能損害較輕的化療藥物及改良化療方案，并適當減低化療劑量，針對不同的患者制訂個體化的治療方案。潑尼松是治療NHL的主要藥物，使用潑尼松可以使患者對糖的耐受性降低，繼而出現血糖升高。研究顯示，對于合并糖尿病的NHL患者，在積極監測血糖、調整降糖藥物劑量、有效控制血糖的情況下，可常規使用激素[9]。蒽環類藥物在治療NHL中被認為起到了里程碑性的作用，但其心臟毒性的不良反應在很大程度上限制了其在老年NHL患者中的使用。研究顯示，對于老年NHL患者，應注意加強心臟各參數的監測、個體化限制蒽環類藥物總劑量、積極選用右丙亞胺、脂質體阿霉素等藥物利于防治心肌毒性的發生[10-11]。這些個體化治療的研究有助于提高老年NHL患者的療效。

3 老年NHL常見類型的治療現狀

根據國內關于老年NHL病理類型分析的研究結果，現就老年NHL中發病率高、有臨床特點的幾種類型(如DLBCL、胃黏膜相關淋巴瘤、結外NK/T細胞淋巴瘤)進行逐一介紹。

3.1DLBCL DLBCL是侵襲性NHL中最常見的亞型，是一組形態學、免疫表型、遺傳學和臨床表現都具有明顯異質性的中高度惡性B細胞性淋巴瘤。目前環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松化療方案(CHOP方案)仍是DLBCL治療的一線方案，有研究顯示，以CHOP方案為主的常規根治性化療方案治療侵襲性NHL的治愈率為30%～40%[12]。有相當一部分老年患者難以耐受CHOP方案所帶來的心臟毒性、靜脈炎、脫發等不良反應。因此，探索其他積極有效且化療不良反應輕的化療方案十分重要。

利妥昔單抗是第1個作用于B細胞表面CD20抗原的嵌合型單克隆抗體，美國國立綜合癌癥網絡制訂的NHL治療指南將利妥昔單抗聯合CHOP方案作為DLBCL的一線標準治療方案[13]。研究表明，利妥昔單抗聯合CHOP方案初治的侵襲性淋巴瘤可以明顯提高療效，顯著改善無進展生存期和總生存時間，提高分子生物學緩解率[14]。利妥昔單抗聯合CHOP方案治療老年B細胞性NHL的安全性高，不良反應可以耐受，可作為首選的治療方案。目前新的研究提示，合并糖尿病的老年DLBCL患者在使用利妥昔單抗治療時效果優于非糖尿病患者[15]。

對于復發難治的DLBCL患者的治療策略主要是誘導緩解后行自體干細胞移植，由于老年DLBCL患者基礎條件差、合并癥多等原因，大多數老年DLBCL患者沒有條件行自體干細胞移植。復發難治的老年DLBCL挽救性的化療方案主要是與之前方案無交叉耐藥且不影響造血干細胞采集的含異環磷酰胺、阿糖胞苷、鉑類或吉西他濱的方案[16]。有研究顯示，在治療老年晚期復發難治性DLBCL時，吉西他濱+順鉑+潑尼松方案優于地塞米松+順鉑+異環磷酰胺+依托泊苷方案[17]。目前，在治療老年DLBCL時，吉西他濱、大劑量阿糖胞苷等挽救性方案已被采用，低劑量化療方案[18]聯合新型口服藥(如雷利度胺)的方案仍在研究中[19]。

3.2胃黏膜相關淋巴瘤 黏膜相關淋巴瘤是一種起源于黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)結外邊緣帶B細胞淋巴瘤，又稱為MALT淋巴瘤。MALT淋巴瘤大約占所有NHL的7.6%。MALT淋巴瘤起病部位廣泛，包括胃腸道、肺、眼及附屬器、腮腺、甲狀腺等，其中最常見的來源是胃，其他發病部位較為罕見。

老年胃MALT淋巴瘤的臨床表現無特異性，且具有很大的異質性。多表現為上腹部疼痛、消瘦乏力、消化道出血、食欲減退，幽門梗阻、發熱、惡心嘔吐等癥狀比較少見，晚期可伴有腹部腫塊、惡病質等表現[20]。老年患者由于常伴有合并癥，加上此病早期臨床表現不明顯，難與慢性胃炎、胃潰瘍、胃癌相鑒別，誤診率高，因此在老年胃MALT淋巴瘤的診斷方面需要特別注意。

目前胃MALT淋巴瘤的治療方法包括：根除幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)治療、手術治療、放療、化療及免疫治療。手術切除是原發胃MALT淋巴瘤的傳統治療方法，術后輔以局部放療或全身化療。但現在國外的研究發現，早期患者非手術治療和手術治療生存期的差異無統計學意義，且手術治療帶來的并發癥可能降低患者的生活質量[21]。國內學者研究表明，由于老年患者對手術的耐受性差，僅在合并消化道大出血、穿孔、梗阻等時才考慮手術治療[22]。因此，對于早期老年胃MALT淋巴瘤患者是否施行手術治療仍存在爭議。目前Hp陽性的Ⅰ、Ⅱ期胃MALT淋巴瘤的初治標準首選方案為抗Hp治療，對于Hp陰性或存在t(11;18)染色體易位，提示抗Hp治療無效的胃MALT淋巴瘤，則應選擇手術治療、放療、化療或利妥昔單抗治療。美國國立綜合癌癥網絡制訂的NHL治療指南推薦Ⅲ、Ⅳ期有治療指征的胃MALT淋巴瘤患者使用單藥或聯合免疫化學誘導治療[23]。

3.3結外NK/T細胞淋巴瘤 結外NK/T細胞淋巴瘤屬于NHL的一種特殊類型，占NHL的2%～10%。結外NK/T細胞淋巴瘤在歐美國家的發病率低，在亞洲(中國、日本、韓國)以及南美洲等國家的發病率高，占總發病人數的70%以上[24]。

老年結外NK/T細胞淋巴瘤患者和其他結外NK/T細胞淋巴瘤患者的臨床特征相似。治療方面，NK/T細胞淋巴瘤對放療敏感，對化療中低度敏感。對于局限期患者(ⅠE-ⅡE)，美國國立綜合癌癥網絡制訂的NHL指南建議采用放療聯合化療[3]。國內一項研究針對105例局限期鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者分別采用單純放療、放療后聯合化療、化療后聯合放療以及單純化療4種方法進行治療，研究結果顯示，初始放療的完全緩解率顯著優于初始化療患者，單純放療組的5年總生存時間和無進展生存期與放療聯合化療組相比差異無統計學意義[25]。由于腫瘤對化療相對耐藥，長療程的常規化療可導致較多的患者在化療中局部或遠處結外器官進展，這是早期患者化療療效差的主要原因。國內有學者認為，老年NK/T細胞淋巴瘤患者具有更多的合并癥以及更多的治療相關死亡，在化療和放療時應高度關注，在放療未獲益的情況下，應慎用化療。

對于廣泛期患者(ⅢE-ⅣE)，目前尚無標準治療模式。多采用化療為基礎的綜合治療。由于該類腫瘤對化療藥物不敏感且老年患者心血管方面的合并癥多，當前國外針對非蒽環類藥物和自體干細胞解救下的大劑量化療開展了廣泛的研究顯示，異環磷酰胺+甲氨蝶呤+依托泊苷方案在治療結外NK/T細胞淋巴瘤上取得了較好的療效[26]。近年來，有學者提倡使用左旋天冬酰胺酶治療鼻型NK/T細胞淋巴瘤，左旋天冬酰胺能特異性表達于淋巴樣細胞，左旋天冬酰胺酶可以分解左旋天冬酰胺，從而抑制腫瘤蔓延惡化。有研究顯示，用類固醇+甲氨蝶呤+異環磷酰胺+左旋天冬酰胺酶+依托泊苷方案治療進展期鼻型NK/T細胞淋巴瘤取得了較好的療效[27-28]。

4 展 望

隨著人口老齡化的加重，人們對老年惡性腫瘤，尤其是老年淋巴瘤的關注也越來越多。利妥昔單抗等新藥物的使用和重組人粒細胞刺激因子的支持，提高了老年NHL的治療效果，增加了老年患者化療的耐受性，降低了化療的不良反應。但目前缺乏對老年淋巴瘤進行分子水平層面的研究，應用新型分子生物學工具有望發現與年齡相關的淋巴瘤的差異，并從分子水平上對老年NHL的預后進行預測，同時尋找新的治療靶點，篩選出合適的靶向治療藥物，以提高療效，減少不良反應。

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