機械通氣肺損傷機制及防治新進展

黃 濤(綜述)，高 巨，徐軍美(審校)

(1.揚州大學臨床醫學院麻醉科， 江蘇 揚州 225001； 2.中南大學湘雅醫學院第二附屬醫院麻醉科，長沙 410011)

隨著對呼吸機相關性肺損傷(ventilator induced lung injury，VILI)發病機制的研究，從最初的高呼吸道壓和高容量引起的機械性損傷，到如今的細胞和炎性介質介導的炎性反應等，已取得了諸多進展。然而，由于其涉及的炎性介質、細胞因子及通路眾多，防治困難，病死率一直居高不下。據統計，22%～39%進行機械通氣患者會發生VILI，病死率高達15%～30%[1]。目前隨著細胞力學和肺生物損傷的研究深入，學者們對VILI的發病機制及防治策略的認識將更為全面。

1 VILI的分類

VILI是一種肺部彌漫性肺泡-血管膜損傷和通透性增加綜合征，包括氣壓傷、容積傷、肺萎縮傷和生物傷四類。

1.1肺氣壓傷 肺氣壓傷主要由于高呼吸道壓導致肺泡和周圍血管間隙的壓力梯度增大，進而引起肺泡破裂,可表現為肺間質氣腫、皮下氣腫、縱隔氣腫及肺大皰等。研究表明，跨肺泡壓是決定肺泡和周圍血管間隙的壓力梯度的關鍵因素，其與呼吸道平臺壓、胸內壓的關系是：跨肺泡壓等于呼吸道平臺壓與胸內壓的差值。當胸內壓一定時，呼吸道平臺壓是引起氣壓傷的決定因素[2]。當跨肺泡壓為22.1～25.8 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或呼吸道平臺壓為25.8～29.5 mm Hg時，發生肺泡破裂的可能性顯著增加。為安全起見，美國胸科醫師學會推薦機械通氣時呼吸道平臺壓應<25.05 mm Hg[1]。由此可見，呼吸道平臺壓對VILI的發生起著關鍵的作用。

1.2肺容積傷 高呼吸道壓不僅引起氣壓傷，還可誘發肺泡和肺微血管的彌漫性損傷，即容積傷，主要與大潮氣量通氣有關。單純的高呼吸道壓并不直接造成肺損傷，由高呼吸道壓所致的肺泡過度擴張和肺過度膨脹是造成損傷的直接原因，是容積傷而非氣壓傷。其機制包括：①過度牽拉肺組織，引起肺泡內皮與上皮細胞廣泛的機械性損傷，病理切片可見肺間質和肺泡彌漫性水腫等；②肺泡毛細血管膜因過度擴張，導致肺毛細血管內皮與肺泡上皮通透性增加，進而血漿蛋白、紅細胞碎片等滲入肺泡腔，而這些物質又可干擾和破壞肺表面活性物質,使其喪失正常的功能；③肺泡過度擴張引發的肺毛細血管靜水壓增加，肺表面活性物質的異常致肺間質負壓增大，兩者均使肺毛細血管跨壁壓升高，可破壞其氣血屏障功能。

1.3肺剪切傷 呼吸周期時，肺泡壁受到與其擴張相垂直的剪切力而受損傷，此剪切力存在于擴張肺泡與萎縮肺泡之間。順應性不等的肺組織連接處更易產生高的剪切力，更易造成肺泡損傷[3]。

1.4生物傷 近年有學者提出，肺部的一些細胞能感受肺過度牽張引起的機械性刺激，并將其轉導成生物化學信號傳入細胞內，導致局部炎性細胞激活和炎性反應擴大，引起細胞因子和炎性介質的大量釋放，造成肺的炎性損傷，即生物傷。過度通氣的機械牽張除引起肺組織細胞的過度牽張外，也影響其結構和功能變化，使肺泡表面活性物質的合成減少、代謝障礙，破壞細胞屏障保護功能，并通過多條信號轉導通路轉導機械信號，導致下游炎性細胞因子的基因轉錄和表達，促進炎癥發生。肺內的炎性細胞和炎性介質還可通過受損的肺泡毛細血管屏障進入體循環，介導全身炎性反應綜合征，引發多器官功能衰竭綜合征[4]。

2 VILI的防護策略

2.1小潮氣量的肺保護性通氣策略 急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distresssyndrome，ARDS)Network組織的一個多中心隨機對照研究表明，小潮氣量(tidal volume，VT)通氣策略(6 mL/kg)可將ARDS患者的病死率從38.9%降到31%[5]。然而隨著研究深入，并非完全如此。Stewart等[6]試驗證明，通過對236例急性肺損傷/ARDS患者進行VT(VT=7 mL/kg)機械通氣，并不能顯著改善患者的病死率。由于VT通氣可造成呼氣末肺泡塌陷，而再次給予通氣時，擴張與塌陷肺泡的交界處產生的剪切力，造成肺組織的剪切傷。臨床工作中，ARDS時機械通氣的關鍵呼吸道平臺壓的控制，可通過設置潮氣量和呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure,PEEP)的方法來調節。研究表明，一定水平的PEEP既能避免肺泡塌陷，又可重新擴張萎陷的肺泡，因此全麻期間維持低潮氣量通氣加以適當的PEEP既能保持肺泡開放，又可避免肺泡反復擴張和萎陷[7]。Wolthuis等[8]研究發現，對于先前并未存在肺損傷的患者應用VT聯合PEEP的機械通氣模式[VT=6 mL/kg，PEEP=10 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)]能夠限制肺部炎癥。動物實驗表明，對正常肺組織適用的VT-PEEP組合模式，將不適用于受傷肺組織，隨著肺部損傷的進一步發展，適用的VT-PEEP組合范圍趨于變小，而今面臨的挑戰是，對受傷肺組織進行機械通氣時，合適的VT-PEEP組合安全范圍尚不能確定[9]。

2.2最佳PEEP的選擇 PEEP是呼氣末對抗肺泡去復張的壓力。PEEP的設置應在肺復張時，使塌陷肺泡開放[10]。肺復張后選擇合適的PEEP是維持肺泡開放的關鍵[11]。最初設定的方法是以吸氣相P-V曲線(壓力-容積曲線)時低位拐點以上2 cm H2O壓力作為最佳PEEP。隨后的研究表明，用吸氣相的曲線來定義呼氣相的參數是不合適的，最佳PEEP選擇是受爭議的問題[5]。ARDS患者在肺開放時需較高壓力，而呼氣末防止其塌陷則不需此高壓。由此可得，靜態P-V曲線呼氣相最大拐點才是肺泡復張后再陷萎縮的開始，也許是最佳PEEP之選。研究通過對肺復張后以P-V曲線呼氣支最大曲率拐點設置PEEP和以P-V曲線低位拐點設置PEEP對比，表明肺復張后以P-V曲線呼氣支最大曲率拐點設置PEEP可以更明顯改善肺氧合和呼吸系統順應性，對血流動力學無嚴重的不良影響，臨床應用較為安全[12]。Marini[13]經研究表明，有效的肺復張可降低坍陷肺泡反復開閉所引起的損傷，但是PEEP對坍陷的肺泡組織較少或用吸氣平臺壓不能完全打開肺泡的情況，則沒有明顯的應用優勢，反之，當存在大量可復張肺泡單位，且吸氣平臺壓很高時，高PEEP的運用能減輕肺的剪切傷。所以，PEEP的使用需考慮多個因素：損傷肺組織的可復張性、潮氣呼吸時的吸氣平臺壓、PEEP的水平和肺泡閉合壓的關系[14]。實際上，探尋最佳PEEP的過程，也是試圖實現有效肺復張的過程，但持續過高的PEEP可能導致VILI的進一步加重，因而，有學者提出用其他肺復張/開放策略來解決這一難點。

2.3肺開放策略 肺開放策略是指通過一個及時的呼吸道高壓來使萎縮的肺泡復張，繼而利用一個相對高的PEEP來使肺泡維持開放的狀態。目前主要使用的方法有：壓力控制法、PEEP遞增法、嘆氣法、俯/側臥位通氣法等。其中俯/側臥位通氣法相對是較溫和的，通過改變體位，改變了胸腔壓力梯度，有助于萎縮肺泡的開放、液體的再分布，從而有效防止水腫和肺不張等，改善肺部病變的不均一性，提高氧合、糾正低氧血癥。俯/側臥位通氣能減少機械通氣引起的肺損傷[15]。肺的可復張性是肺復張療效的重要因素之一，除此之外還包括復張的時機、壓力、持續的時間、頻率及本身病程的早晚，但這些影響因素尚無明確的制訂標準。復張后合適的PEEP是維持肺泡開放的關鍵。臨床上，選擇合適PEEP也在不斷的探索中，對肺復張效果的評價是在達到良好的氧合效果的前提下，避免對肺組織造成進一步的損傷。評價方法包括：X線胸片、CT、動脈血氧指數、胸部電阻抗斷層成像技術及超聲檢查等。這些方法均有一定的局限性，最近提出的超聲檢查能對通過增加PEEP獲得肺復張進行監測，是一種無創、動態、可重復、適用于各種患者且集多種優點于一身的方法，但它對肺氣腫患者卻無法準確判斷[16]。

2.4允許性高碳酸血癥策略 傳統的通氣模式中，認為二氧化碳潴留是呼吸衰竭時危害機體的重要因素，但是最近相關研究指出高碳酸血癥能夠減輕急性肺損傷肺部炎癥，減少肺泡上皮細胞凋亡及改善通氣，參與血管收縮、舒張功能調節等作用[17]，并考慮作為一種保護性治療策略用于急性肺損傷相關性疾病中。允許性高碳酸血癥(permissive hypercapnia，PHC)是為了避免傳統機械通氣所致肺的容積傷，容許一定程度的高碳酸血癥及較低的pH值，而未見明顯損傷，是一種權衡利弊之后做出的治療性選擇。關于PHC中二氧化碳分壓(PaCO2)的范圍，沒有明確規定。目前認為只要二氧化碳潴留是逐漸發生的，PaCO2的絕對值并不重要，關鍵是應維持血pH>7.20，PaCO2上升速度<10 mm Hg/h、PaCO2≤10 mm Hg較合適[18]。PHC的產生可通過兩條途徑：減少每分鐘通氣量；吸入含二氧化碳混合氣體。吸入含二氧化碳混合氣體被更好運用，由于吸入含二氧化碳混合氣體引起的PHC對急性肺損傷有一定抗炎作用，且不會影響氣體交換，而減少每分鐘通氣量引起的PHC能夠減少氣體交換、引起肺內氣體分布不均勻[19]。但PHC也有不利的一面，如抑制免疫、減少損傷細胞的修復及減少肺水腫液的吸收等。PHC是一種保護性通氣策略，但需權衡PHC治療過程中利與弊，需待進一步研究以避免其不良反應。

2.5生物防治策略 肺的生物學損傷是指由炎性介質、細胞因子及炎性細胞等參與引起的炎性損傷，主要表現為支氣管肺泡盥洗液中高水平促炎介質上調以及肺中性粒細胞滲透為特征的炎性反應。VILI早期會出現機械性損傷，隨后以細胞因子、炎性細胞介導的生物傷為主。研究表明，機械張力牽拉肺上皮細胞，能顯著激活絲裂原激活蛋白激酶和核因子κB這兩條通路，促使上皮細胞分泌大量腫瘤壞死因子α、白細胞介素1、白細胞介素8等多種致炎因子，而抑制其激活能抑制相關致炎因子的表達。生物防治是指希望能夠從分子水平上阻斷VILI相關細胞對機械力的應激反應，從而阻斷相關炎性因子的表達，減輕VILI。以高遷移率族蛋白B1(hish mobility group box1 protein，HMGB1)作一簡單介紹。研究發現，HMGB1作為“晚期”炎性介質參與膿毒癥和急性肺損傷的發病過程，即脂多糖和炎性因子可促進HMGB1的釋放，釋放入血的HMGB1則進一步誘生炎性介質和HMGB1自身的釋放，引起炎癥級聯反應[20]。通過對HMGB1啟動子轉錄激活的研究發現，麻醉藥丙泊酚可在轉錄水平通過下調HMGB1啟動子的轉錄活性而影響HMGB1的表達，這為丙泊酚防治機械牽張引起炎性反應的機制提供了新的理論基礎[21]。通過對大鼠肺泡巨噬細胞研究表明，大鼠巨噬細胞炎癥蛋白2的表達與機械牽張應力呈強度依賴性，c-Jun氨基端激酶對機械牽張誘導的大鼠肺泡巨噬細胞釋放白細胞介素6和巨噬細胞炎癥蛋白2的表達起重要的調控作用[22]。

3 小 結

VILI是一個多因素參與且相互影響、相互作用的病理過程，發病機制復雜。在機械性肺損傷的同時，最后發展的共同途徑是機械力又激活了炎性反應系統，使炎性細胞聚集，細胞因子和炎性介質釋放，進一步促進了VILI的發展。因此，阻斷機械作用引發的細胞內信號轉導途徑的激活，從而阻止大量炎性細胞激活以及細胞因子的釋放，勢必成為今后尋求VILI防治新策略的重要技術手段。在保護性機械通氣模式中,VT-PEEP組合安全范圍的進一步研究確定，對VILI的防治有一定的意義。

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