腎臟交感神經(jīng)去除術(shù)與心血管相關(guān)疾病

鄒勝嵐(綜述),陳 椿(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟科，南京 210029)

交感神經(jīng)在心血管方面的生理功能主要包括增強心肌收縮力和心率，引起腹腔內(nèi)臟及皮膚末梢血管收縮，血壓和心率升高等，它還促進機體分泌兒茶酚胺，促使腎小動脈收縮、腎灌注量減少，腎素分泌增加，進而導(dǎo)致血管緊張素、醛固酮分泌增加，水鈉潴留。長期交感神經(jīng)亢進狀態(tài)引起心臟和血管壁增厚、腎臟缺血，導(dǎo)致高血壓、心力衰竭和腎衰竭。近年來發(fā)展的腎臟交感神經(jīng)去除術(shù)(renal sympathetic denervation，RDN)通過高選擇性阻斷支配腎動脈的傳出、傳入神經(jīng)，從而降低腎臟及全身交感神經(jīng)活性。其不僅是頑固性高血壓治療的新方法，而且越來越多研究顯示在治療慢性心力衰竭、心律失常、動脈硬化及其他心血管相關(guān)方面亦有一定效益。

1 RDN與頑固性高血壓

2010年流行病學(xué)顯示，我國成人高血壓發(fā)病率為33.5%，高血壓總體知曉率、治療率及達標(biāo)率仍然很低[1]。頑固性高血壓是高血壓的特殊類型，是指在改善生活方式基礎(chǔ)上，應(yīng)用3種或3種以上不同作用機制的降壓藥物(其中包括利尿劑)，血壓仍≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。國外文獻報道，頑固性高血壓占所有高血壓的20%～30%，其發(fā)病率約8.6%，估計目前我國有1億頑固性高血壓患者[2]。高血壓患者血清兒茶酚胺、交感神經(jīng)系統(tǒng)(腎臟、心臟、骨骼肌等)活性增高。通過手術(shù)切除或藥物阻斷交感神經(jīng)活性，可延緩或阻止自發(fā)性高血壓大鼠、鹽敏感性高血壓等高血壓模型的狀態(tài)或血壓水平，均提示交感神經(jīng)在高血壓形成或維持中的重要作用[3]。

Krum等[4]研究顯示，45例頑固性高血壓患者術(shù)前平均血壓為(177±20)/(101±15) mm Hg，術(shù)后1、3、6、12個月診室血壓分別降低14/10、2l/10、22/11和27/17 mm Hg，10例患者經(jīng)同位素稀釋法測定局部和總的兒茶酚胺外溢減少48%～75%。接下來更多臨床證據(jù)顯示出RDN在降壓治療方面的優(yōu)越性。Symplicity HTN-1 Investigators延長隨訪研究，共納入153例難治性高血壓患者，RDN治療6個月隨訪(n=144)血壓較基線時平均下降21/11 mm Hg，24個月隨訪(n=59)血壓較基線時下降32/14 mm Hg，2012年公布了36個月隨訪結(jié)果(n=19)血壓較基線下降33/19 mm Hg，進一步證實RDN的手術(shù)療效的安全性和持久性[5]。Symplicity HTN-2 Investigators選取106例頑固性高血壓患者，隨機分為RDN組(n=52)和對照組(n=54)，6個月隨訪RDN組(n=49)診間血壓較基線時下降32/12 mm Hg，24 h動態(tài)血壓(n=20)較基線時下降11/7 mm Hg,而對照組血壓無顯著變化，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[6]。

但是，Symplicity HTN-1 Investigators[5]和Symplicity HTN-2 Investigators等[6]研究不能完全排除安慰劑效應(yīng)及觀察者偏倚，后者研究結(jié)果顯示，動態(tài)血壓監(jiān)測的血壓下降結(jié)果不如門診隨訪測量的結(jié)果明顯。另一項正在進行中的Symplicity HTN-3 Investigators為一項多中心、單盲、隨機、對照試驗，旨在針對RDN的有效性及安全性作進一步評估，擬入選530例患者，隨機分為RDN和降壓藥物治療、單獨降壓治療組，對照組接受假手術(shù)，采用動態(tài)血壓監(jiān)測，該研究主要終點為術(shù)后基線至6個月隨訪血壓變化，該研究設(shè)計可能解決Symplicity HTN-1 Investigators[5]和Symplicity HTN-2 Investigators等[6]存在的問題，目前該研究結(jié)果尚未公布[7]。

2 RDN與心力衰竭

慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的病理過程中有兩個重要的神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機制，即交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS)。交感神經(jīng)激活引起腎血管收縮，腎血流量減少，水鈉潴留；外周血管阻力增加，心肌細胞肥大、凋亡，心排血量降低；此外，還可引起腎素釋放增加，激活RAAS。大規(guī)模臨床研究已經(jīng)證實應(yīng)用交感神經(jīng)β受體阻滯劑以及RAAS抑制劑，可減少慢性心力衰竭的總體病死率和猝死率，延長患者生命，改善患者預(yù)后[8]。最新的心力衰竭治療指南已經(jīng)將β受體阻滯劑、RAAS抑制劑及醛固酮受體拮抗劑列入心力衰竭的Ⅰa類推薦治療[9]。RDN阻斷腎臟交感神經(jīng)傳入、傳出纖維，通過神經(jīng)反射調(diào)節(jié)機制，可降低全身交感神經(jīng)系統(tǒng)張力，同時可降低腎臟局部的交感神經(jīng)張力以及整體RAAS系統(tǒng)的活性，從而改善心功能、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。

Davies等[10]報道了7例慢性心功能不全患者行RDN治療的研究，患者均同時接受耐受最大劑量抗心力衰竭藥物治療，術(shù)后自覺癥狀及活動耐量改善，并未出現(xiàn)低血壓、暈厥等血流動力學(xué)障礙，腎功能指標(biāo)未見顯著下降，6個月隨訪收縮壓和舒張壓分別上升了(7.1±6.9) mm Hg和(0.6±4.0) mm Hg，體現(xiàn)活動耐量的指標(biāo)6 min步行試驗增加了(27.1±9.7) m。Brandt等[11]報道了RDN對頑固性高血壓患者心功能的影響，該研究共入選64例患者分為RDN組(n=46)和對照組(n=18)，分別從平均室間隔厚度、左心室質(zhì)量指數(shù)、左心室充盈壓、等容舒張期時限等指標(biāo)評估，結(jié)果顯示，除有顯著降壓效果外，1個月、6個月隨訪提示，RDN組平均室間隔厚度從(14.1±1.9) mm分別降至(13.4±2.1) mm和(12.5±1.4) mm(P=0.007)；左心室質(zhì)量指數(shù)則從(53.9±15.6)g/m2.7降低至(47.0±14.2) g/m2.7和(44.7±14.9) g/m2.7(P<0.01)；二尖瓣E/E′比值從(9.9±4.0)降至(7.9±2.2)和(7.4±2.7)(P<0.01)；6個月隨訪左心室射血分數(shù)由基線水平由(63.1±8.1)%提升至(70.1±11.5)%，(P<0.01)；等容舒張期時限由(109.1±21.7) ms縮短至(85.6±24.4) ms(P=0.006)，而對照組上述參數(shù)無顯著改變。提示RDN能減輕心室質(zhì)量、改善舒張功能。

Milos[12]報道了51例慢性心力衰竭患者的研究，分為藥物治療組(n=25)和RDN組(n=26)，12個月隨訪顯示RDN組左心室射血分數(shù)由于(25±12)%提高至(31±14)%(P<0.05)，而1年隨訪中RDN組8例患者因心力衰竭再入院，對照組為18例(P<0.05)[12]。證實RDN可作為頑固性心力衰竭的非藥物治療選擇，并有穩(wěn)定病情的作用。

研究顯示，RDN可減慢靜息及運動心率、延長PR間期，心力衰竭患者基線心率增加5次/min而心血管事件風(fēng)險將增加15%，有效控制心室率后心血管病死率及入院率能減少18%[13-15]。心力衰竭患者亦可能從控制心率方面獲益。

3 RDN與心房顫動

心房顫動(房顫)是最常見的持續(xù)性心律失常，而高血壓是房顫高發(fā)病率最重要的危險因素，也是房顫治療可改變的危險因素之一。長期血壓升高導(dǎo)致左心室肥厚、左心室順應(yīng)性降低、左心房壓力增加，心房擴大、管壁增厚、纖維組織增多、心房電生理特性改變，均與房顫密切相關(guān)[16]。目前臨床應(yīng)用較廣泛的房顫射頻消融方法為環(huán)肺靜脈隔離術(shù)(pulmonary vein isolation technique，PVI)。Pokushalov等[17]研究比較了PVI與RDN治療房顫的結(jié)果，27例患者被隨機分為PVI+RDN組(n=13)和單純PVI組(n=14)，證實RDN除有顯著降壓作用外，接受PVI+RDN組有9例(69%)術(shù)后12個月隨訪內(nèi)未復(fù)發(fā)房顫，而僅接受PVI組為4例(29%)。研究認為PVI僅消除房顫的觸發(fā)因素，而對房顫發(fā)生的持續(xù)因素并未有任何作用，而RDN聯(lián)合PVI治療從多個環(huán)節(jié)降低房顫患者的復(fù)發(fā)率。

房顫的“上游治療”指通過藥物治療房顫發(fā)病的高危因素，如高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭等，抑制這些疾病引起的心機重構(gòu)，預(yù)防新發(fā)房顫發(fā)生、陣發(fā)性房顫復(fù)發(fā)或進展為永久性房顫。交感神經(jīng)阻滯劑可減少房顫的發(fā)生，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管經(jīng)張素Ⅱ受體阻滯劑等藥物可通過抑制RAAS減少房顫的發(fā)生。Ahmed等[18]發(fā)表了H-FIB研究的試驗設(shè)計，旨在研究RDN能否在房顫“上游治療”發(fā)揮作用。

4 RDN與室性心律失常

交感神經(jīng)過度激活，兒茶酚胺大量釋放，細胞膜離子通道構(gòu)型改變，大量鉀離子外流，鈉離子、鈣離子內(nèi)流，引起心律失常，特別是室性失常。置有植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)患者頻繁發(fā)作室性心律失常(室性心動過速、心室纖顫)時導(dǎo)致ICD除顫放電，引起交感神經(jīng)張力增高，后者又可以促進室性心律失常的發(fā)生，引起交感電風(fēng)暴，是心源性死亡的重要原因。

Ukena等[19]報道了2例慢性心力衰竭合并室性心律失?；颊甙l(fā)生電風(fēng)暴的病例，1例為非梗阻性肥厚型心肌病患者(NYHA Ⅲ級)，患者反復(fù)發(fā)作單形性室速、心源性休克，在多種抗心律失常藥物及ICD 治療無效情況下接受了RDN，術(shù)后立即停止了維持劑量的利多卡因，術(shù)后第3周及第4周僅記錄到一次室性心動過速發(fā)作，第6個月隨訪時記錄到2次室性心動過速，且為低鉀誘發(fā)所致，經(jīng)補鉀治療后好轉(zhuǎn)；另1例為例擴張型心肌病患者(NYHA Ⅲ級)，術(shù)前2個月曾行心臟再同步化并植入心臟復(fù)律除顫器治療，患者經(jīng)藥物治療后仍反復(fù)發(fā)作多形性室性心動過速、心室纖顫，故接受了RDN治療，術(shù)后24 h內(nèi)仍發(fā)作了12次心室纖顫，但接下來6個月未再記錄到室性心動過速、心室纖顫，2例患者在術(shù)中、術(shù)后均未出現(xiàn)血壓偏低、血流動力學(xué)不穩(wěn)定等問題。

5 RDN與血管硬化

脈搏波傳導(dǎo)速度(pulse wave velocity，PWV)一定程度反映血管硬化程度。RDN可降低外周及中心動脈壓，降低PWV，提升反射波增強指數(shù)(augmentation index,AIx)，改善動脈硬化程度，這些均為心血管疾病風(fēng)險、終末器官損害的預(yù)測因子。Mortensen等[20]報道了21例頑固性高血壓患者行RDN治療，術(shù)后3個月、6個月隨訪發(fā)現(xiàn)總體AIx由(48.2±15.6)%基線水平分別下降至(38.7±19.2)%和(43.6±18.0)%(P<0.05)，PWV分別改善了17.3%和10.4%。在Brandt等[21]一項納入120例頑固性高血壓患者的研究中，RDN組(110例)和藥物治療組(10例)，分別于1個月、3個月、6個月隨訪時行脈搏波分析，結(jié)果顯示平均中心主動脈收縮壓/舒張壓從167/92 mm Hg降至149/88 mm Hg、147/85 mm Hg和141/85 mm Hg，主動脈脈壓差從(76.2±23.3) mm Hg分別降至(61.5±17.5) mm Hg、(62.7±18.1) mm Hg和(54.5±15.7) mm Hg(P<0.05)。6個月隨訪時AIx下降了5.3%，頸-股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度測定從(11.6±3.2) m/s降至(9.6±3.1)m/s，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。Ott等[22]報道的19例頑固性高血壓患者行RDN后外周及中心動脈壓均顯著降低，而腎臟血流灌注、腎功能指標(biāo)未見顯著改變。根據(jù)以上研究推測PWV呈血壓依賴性，RDN可能通過降低血壓和改善內(nèi)皮功能障礙改善血管僵硬程度。

6 展 望

RDN目前還存在以下問題：①Gazdar等[23]曾觀察到33例腎臟移植患者術(shù)后腎神經(jīng)組織不同程度再生，因此不能完全排除腎動脈周圍交感神經(jīng)消融后組織增生或再生可能；②試驗顯示8%～16%的患者無反應(yīng)性，可能原因包括去神經(jīng)治療不充分、交感神經(jīng)活性增加為個體高血壓發(fā)病次要因素等[5-6]；③腎動脈變異率較高，變異血管往往管徑較小，介入操作并發(fā)癥概率增加，而僅針對主腎動脈消融可能影響手術(shù)效果；④目前頑固性高血壓外的心血管相關(guān)疾病治療仍處于探索階段，安全性、有效性仍需大量病例研究。測定患者交感神經(jīng)活性程度、手術(shù)適應(yīng)證參數(shù)篩選、個性化治療方案、合理的試驗設(shè)計可能有效提高RDN成功率?？梢钥隙ǖ氖牵?jīng)導(dǎo)管腎去交感神經(jīng)術(shù)等心血管疾病治療的重要切入點，為研究人心血管疾病發(fā)病機制、治療提供了新思路。

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