老年鈣化瓣膜病的研究新進展

許 夢(綜述)，王 紅(審校)

(新疆醫科大學附屬醫院干部病房內三科，烏魯木齊 830000)

隨著中國老齡化的到來，老年患者的人數日益增多。老年患者的疾病也越來越受到重視，老年鈣化瓣膜病是與年齡密切相關的疾病。研究該病的發病機制及相關危險因素，可從中發現其相關治療及預防措施。老年鈣化瓣膜病目前無確切有效的藥物治療方法，臨床主要以控制危險因素為主。藥物研究如他汀類藥物、腎素-血管緊張素系統抑制藥物及抗骨質疏松藥物等較多，有望成為藥物治療方法。值得一提的是，近年來經皮瓣膜置換術在治療上獲得重大進展，尤其是對于有瓣膜置換指征但年齡較大不適合開胸手術的患者，有望成為主要的治療方法。

1 發病機制

老年鈣化性心臟瓣膜病發病的確切機制尚未完全闡明，也未達成完全共識，傳統觀念認為是“退行性”改變，是機體老化的一種體現，是退行性鈣磷沉積的不可修復過程，其瓣膜的破壞是機械性磨損所致，而現在研究觀點認為鈣化性瓣膜病并非年齡增大而導致的不可避免的退行性結果，可能存在一個復雜的內在機制發揮作用，并提出以下幾個學說。

1.1慢性炎癥學說 多數學者認為心臟瓣膜發生炎癥的機制為瓣膜長期經受血流的沖擊、摩擦力及機械應力的作用而導致內皮損傷[1]。本病主動脈瓣內膜開始逐漸增厚，一般左側重于右側。早期的病理表現包括基膜斷裂、炎性細胞(巨噬細胞和T淋巴細胞)移行、散在T淋巴細胞及少量的平滑肌細胞組成的炎性浸潤。Helske等[2]還觀察到大量的被激活的肥大細胞通過釋放炎性介質、細胞趨化因子、生長因子和水解酶等發揮活性作用，而這些被激活的肥大細胞聚集于狹窄的主動脈瓣。在Fox等[3]的研究中也顯示，瓣膜鈣化患者的炎性標志物水平升高。Coté等[4]選取285個經過主動脈瓣膜置換術的鈣化主動脈瓣疾病的患者的瓣膜，其中81例瓣膜有慢性炎癥的浸潤，研究證實慢性炎癥與鈣化瓣膜病發生、發展相關，且白細胞的濃度與瓣膜狹窄程度相關。Edvinsson等[5]研究76例經過外科主瓣膜置換患者的瓣膜的肺炎衣原體檢測，發現肺炎衣原體參與主動脈瓣膜狹窄的發展機制。表明慢性炎癥與鈣化瓣膜病發生、發展相關。

1.2骨相似形成學說 主動脈瓣膜鈣化是一個與骨質形成相似的過程。Steiner等[6]研究了1177例行外科瓣膜切除患者的瓣膜，發現128例患者的瓣膜有骨和軟骨形成(骨上皮化生和異位骨化)，其中119例為主動脈瓣瓣膜，余下的9例為二尖瓣瓣膜。Kaden等[7]研究發現，破骨細胞分化因子在鈣化的主動脈瓣瓣膜中表達增強，而骨保護素在鈣化的主動脈瓣中表達降低。破骨細胞分化因子促進主動脈瓣中基質鈣化,并且誘導成骨細胞相關基因的表達。同時增強基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)1、MMP-2及堿性磷酸酶的活性可以促進骨鈣素的表達和基質鈣化。堿性磷酸酶是骨和軟骨形成過程中的重要物質。此實驗表明，破骨細胞分化因子升高、堿性磷酸酶活性增高、骨保護素降低可促進主動脈瓣鈣化。王從容等[8]觀察18例死亡24 h以內的心臟瓣膜，發現堿性磷酸酶陽性物表達在鈣化的瓣膜病中較高。以上研究均表明主動脈瓣膜鈣化過程是一個骨相似形成過程。

1.3細胞外基質重構學說 Fondard等[9]對鈣化的瓣膜進行實驗時發現細胞外基質重構會導致成纖維細胞大量增殖，膠原纖維發生增生、融合、交聯、彈性纖維斷裂分層，心臟瓣膜纖維層增厚，瓣膜失去彈性繼而使瓣膜發生退行性改變。MMPs在細胞外基質重構中有重要作用，其中MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-12均在主動脈瓣鈣化中發揮作用。正常組織MMPs的活性被相應的抑制劑所抑制，MMPs與其相應的抑制劑保持平衡使細胞外基質保持完整，而狹窄的瓣膜MMPs與其相應的抑制劑之間的平衡被打破，繼而發生瓣膜鈣化[10]。體外培養細胞的實驗進一步證實炎性細胞因子(腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β等)影響了MMP-2的活性，由此推測炎性介質調控了細胞外基質的重構[11]。

1.4脂質異常沉積學說 老年鈣化瓣膜病在高脂血癥患者中更容易發生，病變的早期及持續進展中的組織學檢查發現脂質及吞噬了脂質的泡沫細胞大量聚集在鈣化瓣膜中。Olsson等[12]研究發現,在病變的瓣膜細胞外的脂質與氧化性低密度脂蛋白聚集在鈣鹽沉積區域、內皮下及深層纖維組織。推測脂質及氧化性低密度脂蛋白作用于內皮細胞及瓣膜成纖維細胞同時激活炎性細胞,并啟動了瓣膜鈣化的過程。故推測鈣化瓣膜病可能與脂質的異常沉積后引起瓣膜組織的變性、進一步導致鈣鹽沉積有關。

1.5血管形成學說 Rajamannan等[13]的組織分析學研究發現，血管內皮生長因子、骨橋蛋白和骨鈣素等骨基質蛋白在鈣化的主動脈瓣狹窄患者中表達，并且有多支血管長入瓣膜。Chalajour等[14]研究報道,在老年鈣化性瓣膜中新生的毛細血管組織內層細胞表達CD31、CD34、血管假性血友病因子等內皮源性標志物，內皮生長因子Ⅱ型受體、血管生成素酪氨酸激酶受體等血管生成標志物，并且平滑肌肌動蛋白染色陽性，提示可能是間質細胞形成鈣化瓣膜病的血管。在血管生成因子的作用下遷移聚集參與新生血管形成。血管發生及血管生長因子存在是骨骼生長發育及骨折愈合的必備條件，這為成骨及軟骨內骨化創造了有利條件，并且也為炎性介質及脂質沉積創造有利條件。

1.6腎素-血管緊張素系統學說 Helske等[15]研究發現,在瓣膜鈣化狹窄發展過程中，促纖維系統(血管緊張素轉化酶、糜蛋白酶和組織蛋白酶G)激活，狹窄的鈣化瓣膜中降解緩激肽的中性內肽酶被激活，而緩激肽為抗纖維系統效應分子。另有研究發現,在鈣化瓣膜病患者的病損處，血管緊張肽Ⅰ轉化酶、血管緊張素Ⅱ及其Ⅰ型受體與載脂蛋白B共同表達，由此O′Brien等[16]認為是低密度脂蛋白攜帶血管緊張肽Ⅰ轉化酶進入瓣膜病損處。由此推測腎素-血管緊張素系統在瓣膜鈣化狹窄過程中起推動作用。

1.7凋亡微環境學說 Matsumoto等[17]發現，在鈣化瓣膜組織中內皮功能受損、胱天蛋白酶3活性顯著增高，而胱天蛋白酶3在引起細胞凋亡的級聯反應中具有重要意義。由此推測,可能為受損的內皮細胞內鈣離子升高，觸發了凋亡級聯反應導致內皮細胞凋亡，從而破壞內皮的完整性，形成凋亡微環境。同時成纖維細胞完整性的破壞也是細胞凋亡的結果之一，其形成的細胞碎片為心臟瓣膜提供大量鈣結合物質。Proudfoot等[18]在體外培養中發現,凋亡小體在其膜保持完整性的情況下有聚集鈣離子的作用。由此推測,細胞凋亡微環境破壞了內皮的完整性，增加了鈣沉積到瓣膜組織的機會，推進心臟瓣膜鈣化進程。

2 危險因素

鈣化瓣膜病的發病機制尚不確切，綜合各文獻歸納最主要的危險因素為年齡，鈣化瓣膜病是與年齡增長呈正相關的退行性病變，其發病率、受累的范圍和程度都隨年齡的增加而增加。除年齡外，鈣化瓣膜病的臨床危險因素還包括高血壓、吸煙、高膽固醇血癥、肥胖、糖尿病、代謝綜合征、腎衰竭、骨質疏松、鈣磷代謝及其調節激素(維生素D及甲狀旁腺素)紊亂等。近期有文獻報道鈣化瓣膜病還與遺傳因素有關[19]，也有報道研究指出鈣化狹窄的瓣膜病還與遺傳性脂蛋白異常、跨膜受體蛋白1受體突變、維生素D受體的等位基因B、白細胞介素10的基因多形性有關；雌激素受體α基因可能與絕經后婦女瓣膜鈣化有關[20-21]。

3 治療進展

對于鈣化性瓣膜病，針對無癥狀者目前尚無特殊的處理手段，對于有癥狀或極重度的無癥狀鈣化瓣膜病患者，外科換瓣仍是目前最主要的治療手段。然而,嚴重的鈣化瓣膜病患者常由于年齡偏大、心臟功能差、全身狀態不良等原因無法耐受外科開胸換瓣手術，且其開胸手術具有較高的并發癥及死亡風險。因此，藥物治療、經導管瓣膜置換術等一些新的治療手段被人們所提及。

3.1抗骨質疏松藥物治療 Skolnick等[22]報道，抗骨質疏松藥物可延緩主動脈瓣狹窄的進展。Sterbakova等[23]在一項回顧性分析中，發現抗骨質疏松藥物二膦酸鹽可延緩輕度主動脈瓣狹窄的進展。

3.2他汀類藥物治療 RAAVE研究[24]結果顯示，他汀類藥物能減緩鈣化瓣膜病的進展，但是新近的大規模前瞻性SALTIRE[25]和SEAS[26]研究顯示，他汀類藥物不能阻止鈣化瓣膜病的進展，這可能與試驗對象不同有關，RAAVE研究[24]的對象通常都合并有使用他汀類藥物指征,如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血脂癥患者，而SALTIRE[25]和SEAS[26]研究的對象大都為鈣化瓣膜病晚期的患者。近期的一項隨機雙盲對照研究發現，他汀類藥物可延緩先天性主動脈瓣狹窄的發展[27]。由此推測，可能在鈣化瓣膜病早期應用他汀類藥物效果較好，鈣化瓣膜病較重的患者應用他汀類藥物無顯著獲益。

3.3腎素-血管緊張素藥物治療 Elder等[28]、Nadir等[29]研究發現,腎素-血管緊張素系統抑制劑藥物可顯著降低主動脈瓣狹窄患者的全因病死率及心血管事件的發生風險。

3.4經皮瓣膜置換術治療 鈣化性瓣膜病最常受累瓣膜為主動脈瓣及二尖瓣。近年來，經皮瓣膜置換術在治療上獲得重大進展,尤其是經皮主動脈瓣置換術進展較大，經皮二尖瓣置換術目前人體試驗尚無開展。自2000年Bonhoeffer等[30]實施首例經皮肺動脈瓣置換術后，經皮瓣膜置換術發展迅速，2002年，Cribier等[31]實施首例經導管主動脈瓣膜置換術(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)，截止目前全球TAVI術已超過35 000例。

新近報道的病例數也越來越多。TAVI所用的帶瓣膜支架已經歷三代，目前第三代的主要產品為兩種：一種是僅能逆行操作的CoreValve瓣膜支架；另一種是既可以順行又可以逆行操作的Edwars Sapien瓣膜支架。置入的途徑主要經過心尖部、股動脈、鎖骨下及主動脈。TAVI入選的標準參照國際指南[32]：老年患者合并嚴重的主動脈狹窄(瓣口面積<1 cm2)，預期手術病死率較高(歐洲心臟手術風險評估系統評分≥20%，或胸外科醫師協會評分≥10%)，解剖上適合TAVI的患者(主要為瓣環的內徑、外周徑在合適范圍)。其次對那些曾經行外科主動脈瓣置換、目前主動脈瓣已經退化、且再次行外科手術風險較大的老年患者，許多心臟中心已經開展瓣中瓣技術[33]。TAVI的主要并發癥為需要置入起搏器的房室傳導阻滯、腦卒中及局部血管并發癥。TAVI成功率很高(93.3%～98.4%)，30 d病死率為8.5%～12.7%，1年生存率為76.1%～84.2%[34]。考慮TAVI入選患者均為高危人群，故這樣的病死率尚可以接受。我國于2010年由葛均波教授完成首例TAVI，國內還有阜外醫院、解放軍總醫院及第二軍醫大學附屬長海醫院也相繼成功開展了TAVI[35]。目前國內累計手術較少，主要存在的問題是手術器械昂貴(3～4萬歐元)、手術技術難度大、社會總體觀念落后等。但是，隨著國外研究的進展、國外技術的引進及國產化器械的研發，相信TAVI在未來幾年將在我國蓬勃發展。

4 小 結

隨著鈣化瓣膜病發病機制的逐漸澄清，不可修復理論逐漸被摒棄，針對治療的研究也在進行，調脂藥物、腎素-血管緊張素系統抑制劑及抗骨質疏松藥物近期研究較多，而抑制血管形成、抑制炎癥、抑制凋亡、抑制基質重構也將成為研究的新熱點。近年來，在治療主動脈瓣狹窄方面取得突破性進展，有望成為外科手術禁忌、高危主動脈瓣狹窄患者及曾行外科換瓣手術需再次行換瓣術而高風險患者的主要治療手段。

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