腦鈉肽臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

馬海娥(綜述)，王晨霞(審校)

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科二病區(qū)，陜西 延安 716000)

腦鈉肽，也稱B型利鈉肽，早在1988年由日本學(xué)者Sudoh等[1]從豬腦中分離出來(lái)，因其與心鈉肽結(jié)構(gòu)相似，故而得名。后來(lái)研究證實(shí)腦鈉肽主要是由左心室分泌并釋放到血液循環(huán)中的一種多肽類心臟神經(jīng)激素，其分泌量主要隨心室充盈壓的高低而變化，具有排鈉、利尿、擴(kuò)張血管、對(duì)抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性，抑制交感神經(jīng)過(guò)度反應(yīng)，調(diào)節(jié)動(dòng)脈壓和血容量，進(jìn)而對(duì)抗水鈉潴留[2]。目前腦鈉肽被認(rèn)為是一種有意義的心臟病學(xué)標(biāo)志物[3]，近年來(lái)，隨著腦鈉肽由實(shí)驗(yàn)研究走向臨床應(yīng)用，腦鈉肽的檢測(cè)已成為臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)，并應(yīng)用于臨床急診患者。

1 腦鈉肽的生化代謝特點(diǎn)

腦鈉肽由心室肌細(xì)胞生成和分泌，具有32個(gè)氨基酸殘基組成的活性環(huán)狀C端多肽。人類的腦鈉肽基因片段位于第1號(hào)染色體短臂的遠(yuǎn)端，其編碼基因全長(zhǎng)由1900個(gè)堿基對(duì)組成，mRNA由900～1000個(gè)核苷酸組成，可表達(dá)生成含108個(gè)氨基酸的腦鈉肽的前體原，脫去N端的信號(hào)肽成為腦鈉肽前體。當(dāng)其分泌進(jìn)入血液循環(huán)后，腦鈉肽前體即分裂為等比例的無(wú)生物活性的N端殘片腦鈉肽(含76個(gè)氨基酸)以及具有生物活性的C端殘片腦鈉肽(含32個(gè)氨基酸)。兩種分子均被持續(xù)釋放并可于血液中測(cè)得[3]。人類腦鈉肽主要存在于心房，其右心房的水平最高，為左心房的13倍，心室的腦鈉肽為心房水平的1/100～1/50[2]。而心臟釋放的腦鈉肽卻主要來(lái)自于心室肌內(nèi)[1]。大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，腦鈉肽主要由左心室分泌并且釋放入血液循環(huán)中，其原因是腦鈉肽前體不儲(chǔ)存于心室，在心臟的容積擴(kuò)張和壓力超負(fù)荷時(shí)才迅速刺激腦鈉肽的基因表達(dá)，從而出現(xiàn)其合成和分泌增加，腦鈉肽大量釋放入血[4]。

2 腦鈉肽的主要生理學(xué)特點(diǎn)

腦鈉肽的主要作用是利尿、利鈉；抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性，調(diào)節(jié)動(dòng)脈壓和血容量，進(jìn)而對(duì)抗鈉水潴留；抑制交感神經(jīng)過(guò)度反應(yīng)；從而參與血壓、血容量及鹽平衡的調(diào)節(jié)[5]。腦鈉肽還能減少血管收縮肽產(chǎn)生而促進(jìn)血管舒張肽的釋放從而抗冠狀動(dòng)脈痙攣，可使血管平滑肌松弛，降低血壓，減輕心臟的前負(fù)荷；抑制心肌纖維化、血管平滑肌細(xì)胞增生以及纖維化；抗心肌細(xì)胞脂肪分解、抗心肌成纖維細(xì)胞DNA合成和細(xì)胞增殖，抑制心肌細(xì)胞肥大、增生；抑制某些激素(如血管加壓素、內(nèi)皮素等)的活性；此外，還可參與凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)調(diào)節(jié)，減少內(nèi)皮功能損傷。總之，腦鈉肽在參與和維持人體循環(huán)系統(tǒng)的容量、滲透壓和血壓的穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著極其重要的作用。

3 腦鈉肽在臨床中的應(yīng)用

3.1腦鈉肽對(duì)心功能不全的診斷價(jià)值 慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)紐約心臟病協(xié)會(huì)根據(jù)患者的自覺(jué)活動(dòng)能力將心功能分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)。Ⅰ級(jí)心功能實(shí)際上無(wú)臨床心力衰竭癥狀，可稱為左心室舒張功能不良。目前心功能不全的定義常是指經(jīng)器械檢查(如超聲心動(dòng)圖等)提示心臟收縮或舒張功能已不正常，而尚未出現(xiàn)臨床癥狀，即相當(dāng)于紐約心臟病協(xié)會(huì)的Ⅰ級(jí)。目前對(duì)于有顯著癥狀的CHF診斷較為容易,而對(duì)于無(wú)典型癥狀的心力衰竭患者診斷則較困難。多項(xiàng)研究表明，無(wú)論有無(wú)癥狀的CHF均出現(xiàn)血漿腦鈉肽水平的升高。Mukoyama等[6]報(bào)道，CHF患者血漿腦鈉肽水平較正常升高，且與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正比。但腦鈉肽本身不能鑒別收縮性及舒張性心力衰竭。2009年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)關(guān)于腦鈉肽的指南中強(qiáng)調(diào)腦鈉肽可作為在收縮和舒張功能不全整體評(píng)估的一個(gè)重要指標(biāo)[7]。

羅嘉宏等[8]對(duì)住院的168例CHF患者血漿腦鈉肽水平進(jìn)行檢測(cè),隨機(jī)選擇健康體檢者168例作為對(duì)照組，分析腦鈉肽水平與患者心功能狀態(tài)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心力衰竭組中各心功能分級(jí)組間的腦鈉肽水平、左心室射血分?jǐn)?shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；左心室射血分?jǐn)?shù)與腦鈉肽呈顯著負(fù)相關(guān)；腦鈉肽診斷心力衰竭的靈敏度為56.1%，按心力衰竭分級(jí)的靈敏度分別為Ⅰ級(jí)9.5%、Ⅱ級(jí)38.9%、Ⅲ級(jí)55.6%、Ⅳ級(jí)83.3%。因此，腦鈉肽測(cè)定是輔助診斷心功能不全的有效方法,尤其是在心力衰竭早期(<Ⅱ級(jí))更具有預(yù)見(jiàn)性，腦鈉肽水平還可以反映心功能不全的嚴(yán)重程度，指導(dǎo)臨床更早地予以病因治療，調(diào)節(jié)心力衰竭的代償機(jī)制，阻止或延緩心室重構(gòu)，防止心肌損害進(jìn)一步加重。同時(shí)可評(píng)價(jià)治療心力衰竭藥物的療效。我國(guó)2010年《心力衰竭診療指南》中已將血漿腦鈉肽水平作為心力衰竭診斷和預(yù)后判斷的客觀指標(biāo)[9]。腦鈉肽<29 pmol/L排除心力衰竭，腦鈉肽為(29～116) pmol/L診斷不確定，腦鈉肽>116 pmol/L考慮心力衰竭。相關(guān)研究表示，血漿腦鈉肽水平也與老年CHF患者心功能有良好的相關(guān)性[10]。

3.2腦鈉肽對(duì)心臟病預(yù)后的評(píng)估作用 心臟病是心臟疾病的總稱，包括風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、高血壓性心臟病、冠心病、心肌炎等各種心臟病。心力衰竭是各種心臟病導(dǎo)致心功能不全的一種綜合征。

很多臨床研究已經(jīng)證實(shí)，心力衰竭患者血漿腦鈉肽水平升高與不良預(yù)后相關(guān)。Tsutamoto等[11]發(fā)現(xiàn)，腦鈉肽是最好的評(píng)價(jià)心力衰竭預(yù)后的神經(jīng)激素標(biāo)志物，與其他的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)(如左心室射血分?jǐn)?shù)、肺毛細(xì)血管楔壓)相比，腦鈉肽是唯一的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。腦鈉肽的水平越高，心力衰竭的程度則越重，短期及長(zhǎng)期病死率則越高。在老年人群中，升高的血漿腦鈉肽水平與整個(gè)人群的病死率顯著相關(guān)，無(wú)論是否患有明確的心血管疾病，均可通過(guò)測(cè)量血漿腦鈉肽水平對(duì)病死率進(jìn)行預(yù)測(cè)。

另外，血漿腦鈉肽是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者心肌梗死、心力衰竭、死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]。對(duì)于ACS危險(xiǎn)人群，無(wú)論有無(wú)ST段改變以及其他生化指標(biāo)的變化，均需檢測(cè)腦鈉肽水平，若存在高水平的腦鈉肽應(yīng)引起重視。龍湘鵬[13]對(duì)ACS患者63例(ACS組)和健康體檢者22例(健康對(duì)照組)血漿腦鈉肽水平進(jìn)行檢測(cè)，其中ACS組被分為急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)組25例和不穩(wěn)定型心絞痛組38例；根據(jù)累及冠狀動(dòng)脈病變血管數(shù)量將其中45例ACS患者分為單支病變組10例、雙支病變組14例、三支及以上病變組(21例)，檢測(cè)各組腦鈉肽水平，結(jié)果顯示，ACS患者多支病變組腦鈉肽水平顯著高于雙支及單支病變組，雙支病變組腦鈉肽水平顯著高于單支病變組，說(shuō)明血漿腦鈉肽水平與心肌缺血損傷嚴(yán)重程度及冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)呈正相關(guān)，對(duì)于ACS的早期診斷有臨床應(yīng)用價(jià)值。

血漿腦鈉肽水平與心肌梗死后左心收縮功能不全程度呈正相關(guān)。臨床薈萃顯示，血漿腦鈉肽可預(yù)測(cè)AMI患者的心室重塑、心肌梗死復(fù)發(fā)及死亡等心血管不良事件。Grabowski等[14]對(duì)126例ST段抬高型心肌梗死患者進(jìn)行42 d隨訪觀察，結(jié)果顯示，血漿腦鈉肽水平>95.99 pmol/L對(duì)42 d內(nèi)死亡預(yù)測(cè)的靈敏度與特異度分別為87.9%和90%，即使在KillipⅠ級(jí)患者中，其死亡預(yù)測(cè)作用仍較強(qiáng)。因此,對(duì)心肌梗死后患者測(cè)量血漿腦鈉肽水平可以作AMI后危險(xiǎn)人群分層。

3.3腦鈉肽鑒別急診呼吸困難病因 呼吸困難是臨床常見(jiàn)的一種急癥。臨床上常見(jiàn)的是心源性和肺源性呼吸困難，早期診斷呼吸困難的病因，盡早、準(zhǔn)確的治療對(duì)提高患者的生存率非常重要。早期研究發(fā)現(xiàn)，在鑒別心力衰竭與其他原因引起的呼吸困難時(shí)，腦鈉肽水平的升高比左心室射血分?jǐn)?shù)和心鈉肽、N端殘片腦鈉肽更準(zhǔn)確及敏感，其靈敏度>90%，其特異度為80%～90%[15-16]。Maise等[16]采用床旁法對(duì)1586例以呼吸困難為主的急診病例快速測(cè)定腦鈉肽，結(jié)果顯示，744例(47%)患者診斷為CHF引起的呼吸困難，腦鈉肽平均水平較高，72例(5%)有左心功能不全病史的患者呼吸困難并非是心源性的，腦鈉肽平均水平較低，770例初步診斷排除CHF,腦鈉肽水平更低。通過(guò)多因素Logistic回歸分析認(rèn)為,腦鈉肽對(duì)心源性呼吸困難較其他臨床指標(biāo)有更大的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，快速測(cè)定腦鈉肽水平聯(lián)合其他臨床信息，對(duì)診斷或排除以呼吸困難為主要表現(xiàn)的CHF是非常有用的。但由于血漿腦鈉肽水平受年齡、性別、病理狀態(tài)和藥物等多種因素的影響，故在判斷呼吸困難的病因中仍需結(jié)合臨床癥狀、體征及相關(guān)輔助檢查[17]。

3.4腦鈉肽在臨床治療中的應(yīng)用 心力衰竭時(shí)腦鈉肽升高是一種保護(hù)機(jī)制，從而減輕心力衰竭癥狀[18-19]。目前臨床上使用的是利用DNA基因重組技術(shù)制成的重組人腦鈉肽，因其不影響心肌收縮力，不激活交感活性，不增加心率，不引起心律失常，故主要應(yīng)用于急性心力衰竭或CHF急性發(fā)作者，ACS以及心胸外科手術(shù)等[19-21]。重組人腦鈉肽在慢性失代償性心力衰竭及肺動(dòng)脈高壓的應(yīng)用中仍然存在爭(zhēng)議[22]。

4 結(jié) 語(yǔ)

自發(fā)現(xiàn)腦鈉肽20余年來(lái)，其在心功能不全的診斷及預(yù)后評(píng)估方面是毫無(wú)疑問(wèn)的。此外，尚用血漿腦鈉肽評(píng)價(jià)主動(dòng)脈狹窄程度、肥厚型梗阻性心肌病患者梗阻程度及早期評(píng)價(jià)二尖瓣反流患者的左心室功能；用血漿腦鈉肽篩選高危人群，如既往心肌梗死、糖尿病、長(zhǎng)期血壓控制不良的高血壓患者等。但腦鈉肽不是特異性指標(biāo)，其在肝硬化、腎衰竭等許多疾病中水平可升高，在疾病的診斷與鑒別診斷中需結(jié)合臨床相關(guān)指標(biāo)縝密分析，且腦鈉肽并不能代替?zhèn)鹘y(tǒng)、用來(lái)評(píng)價(jià)左心室結(jié)構(gòu)或功能異常程度的檢查(如心功能超聲)。此外，極高水平腦鈉肽值的意義尚不清楚，故目前血漿腦鈉肽在許多領(lǐng)域的臨床意義還不十分明朗，還需大量、隨機(jī)的循證醫(yī)學(xué)去佐證。

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