替考拉寧與阿米卡星在燒傷患者痂下組織液中的藥動學(xué)研究

王旭宇（長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院藥劑科，山西長治 046000）

嚴(yán)重?zé)齻颊叽嬖隗w液免疫和細(xì)胞免疫缺陷，發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險較高。由于生理劇烈變化影響器官的功能和藥物代謝，所以對這些患者進(jìn)行合理的抗菌治療是一項臨床難題。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重?zé)齻颊咧校恍┛咕幬锇ㄌ婵祭瓕帲═eicoplanin，TEC）和阿米卡星（Amikacin，AK），都表現(xiàn)出明顯的藥動學(xué)改變，包括在燒傷患者血清中藥物半衰期降低而總清除率增加[1]。與普通患者不同的是，痂下組織液（STF）是燒傷后產(chǎn)生的一種特殊產(chǎn)物，積液形成主要是皮膚的末梢血管擴(kuò)張、燒傷組織血管滲透壓增加、血管通透性增加的結(jié)果[2]。積液中成分與血漿基本相似，包括所用的各類藥物。TEC和AK都是我院燒傷病房經(jīng)驗性治療和預(yù)防燒傷感染常用的兩種抗生素。為了制訂合理用藥方案，提高燒傷患者感染治療效果，本研究對以TEC和AK為代表的抗生素在嚴(yán)重?zé)齻颊叩腟TF中的藥動學(xué)特征進(jìn)行評估，為嚴(yán)重?zé)齻缙谌绾芜x擇最佳給藥時機(jī)、合理有效地使用抗生素提供理論依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

TDx臺式免疫分析儀（美國Abbott公司）；精確移液器（芬蘭百得公司）；TDx替考拉寧和阿米卡星試劑盒均由美國Abbott公司生產(chǎn)，TEC和AK校正曲線試劑盒、TEC和AK的質(zhì)控試劑盒均由美國Abbott生產(chǎn)。TEC和AK的質(zhì)量濃度范圍為0～100 μg/ml。

1.2 藥品與試劑

鹽酸替考拉寧（禮來日本株式會社提供，批號：6MZ13M，規(guī)格：500 mg/瓶）；硫酸阿米卡星（金陵藥業(yè)公司，批號：D60901，規(guī)格：200 mg/2 ml）；甲醇、乙腈為色譜純，其余試劑為分析純。

2 方法

2.1 研究對象

研究對象為2006年6月－2013年6月燒傷后2～24 h入住我院外科的成人患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥18歲，燒傷面積超過50%總體表面積（TBSA），肌酐清除率（Clcr）≥50 ml/min，靜脈滴注TEC或AK為標(biāo)準(zhǔn)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)為：在過去2周內(nèi)有TEC或AK用藥史，或在1個月內(nèi)有接受可能對TEC或AK藥動學(xué)產(chǎn)生干擾的藥物。該研究得到了我院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，所有參加研究的患者或家屬均簽署了知情同意書。該研究是一項對TEC和AK的前瞻性、開放非隨機(jī)研究。受試者分成兩組：TEC組（A組，n＝10），AK組（B組，n＝10）。所有患者均接受了標(biāo)準(zhǔn)燒傷搶救和創(chuàng)面護(hù)理。A組和B組在燒傷后24 h給予500 mgTEC或400 mgAK單劑量靜脈滴注，靜脈滴注時間超過60 min。在收集藥動學(xué)分析所用樣品之前，分析患者的完整病史并對患者進(jìn)行體檢，同時獲取患者的血清化學(xué)和血液學(xué)實(shí)驗室數(shù)據(jù)。在整個研究期間，對所有受試者TEC或AK的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。另選取對照組健康志愿受試者12例（男性7例，女性5例），年齡（35.6±3.2）歲，體質(zhì)量（57.4±6.6）kg，肝、腎功能正常，均簽署志愿受試知情同意書。

2.2 標(biāo)本收集與分析

采用一個用于收集STF的裝置。在每個患者全層燒傷焦痂皮下埋置兩根導(dǎo)管，STF經(jīng)滅菌的密閉系統(tǒng)排出到無菌真空管。每隔24 h，收集（5±10）ml水腫液，同時更換導(dǎo)管以防止切口感染。在TEC或AK滴注結(jié)束后的1、2、4、8、24、48、96、144、192、240 h時分別收集STF樣品（1 ml）。STF樣品采集后立即進(jìn)行離心，收集上清液。健康受試者也在TEC或AK滴注結(jié)束后的相同時間點(diǎn)分別收集上肢靜脈血1 ml進(jìn)行離心，收集血清。將樣品冷凍在－80 ℃進(jìn)行保存。用TDx免疫分析儀測定TEC和AK的STF和血清濃度。

2.3 數(shù)據(jù)分析

用3p97程序計算TEC和AK的藥動學(xué)參數(shù)（實(shí)用藥動學(xué)計算程序，由中國藥理委員會設(shè)計），用SPSS 16.0程序進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

3 結(jié)果

3.1 患者基本資料

一共有20名嚴(yán)重?zé)齻颊邊⒓恿诉@項研究，患者人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)見表1。

表1 患者基本資料（，n＝20）Tab 1 General information of patients（，n＝20）

表1 患者基本資料（，n＝20）Tab 1 General information of patients（，n＝20）

3.2 TEC和AK藥動學(xué)參數(shù)

所有患者完成了整個研究過程，靜脈滴注結(jié)束后1 h在STF中即可測定TEC和AK濃度并且達(dá)到了藥物峰濃度。TEC和AK的藥峰濃度分別為（20.01±3.44）、（30.23±2.75）μg/ml。單劑量靜脈滴注結(jié)束后24 h STF中TEC和AK的濃度分別為（7.88±0.88）、（14.43±1.49）μg/ml。同時藥物在STF中的半衰期明顯長于血清中，在很長一段時間內(nèi)維持較高水平。患者STF及健康者血清中TEC和AK的藥動學(xué)參數(shù)見表2。STF及血清濃度-時間數(shù)據(jù)擬合為加權(quán)系數(shù)1/C2的二室模型。單劑量TEC和AK在STF中的藥-時曲線見圖1。

表2 TEC和AK的STF和血清藥動學(xué)參數(shù)（ ）Tab 2 Pharmacokinetic parameters of amikacin and teicoplanin in STF and serum（ ）

表2 TEC和AK的STF和血清藥動學(xué)參數(shù)（ ）Tab 2 Pharmacokinetic parameters of amikacin and teicoplanin in STF and serum（ ）

4 討論

圖1 單劑量TEC和AK在STF中的藥-時曲線Fig 1 Drug concentration-time curves of teicoplanin and amikacin in STF after single infusion

燒傷是一種嚴(yán)重的創(chuàng)傷，會導(dǎo)致患者出現(xiàn)免疫抑制，使患者易受外來微生物的感染。皮膚屏障的損失，傷口的壞死組織更為細(xì)菌生長和侵襲性感染提供了有利環(huán)境。因此在燒傷的治療中，感染是不可避免的。盡管焦痂早期切除、保護(hù)創(chuàng)面可大幅度降低侵襲性感染和敗血癥的發(fā)病率，但感染仍然是嚴(yán)重?zé)齻颊咚劳龅闹饕颉Ｒ虼伺R床上在皮膚屏障恢復(fù)原狀之前，全身性地應(yīng)用抗生素防止致病菌由燒傷創(chuàng)面侵入機(jī)體是必要的。研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重?zé)齻箴柘陆M織和深筋膜之間有水腫液的形成和積累，會持續(xù)1～2周[3-4]，痂下感染是燒傷后感染的一部分，也是全身性感染微生物的重要來源，因此抗生素在燒傷早期階段使用過程中需要擴(kuò)散到痂下，才能有效地預(yù)防感染。探討嚴(yán)重?zé)齻鸖TF中的抗生素藥動學(xué)特點(diǎn)并評估抗生素是否可以在STF有效地發(fā)揮抗菌作用是很重要的。

TEC屬多肽類抗菌藥物，是目前臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌、腸球菌耐藥菌引起的重癥感染的首選藥[5]。AK為半合成的氨基糖苷類抗生素，抗菌譜廣，對銅綠假單胞菌及若干分枝桿菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，對許多腸道革蘭陰性菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的乙酰化酶、磷酸化酶和核苷化酶等穩(wěn)定[6]。這兩種藥物都是燒傷病房常用的抗生素。因此本研究分析了以TEC和AK為代表的抗生素在20例嚴(yán)重?zé)齻颊逽TF中的藥動學(xué)特點(diǎn)，觀察了STF中抗生素的藥物濃度變化的特點(diǎn)。結(jié)果表明，抗生素滲入STF并在靜脈滴注結(jié)束后1 h可達(dá)到藥物峰濃度，而且STF中TEC與AK的濃度下降緩慢，消除半衰期（t1/2β）分別為（92.18±11.73）、（80.04±9.52）h（表2）。TEC靜脈滴注時呈二室模型，具有α相和β相，其中α相（分布）約30 min/h，β相（消除半衰期）約8 h；AK靜脈滴注時也呈二室模型，α相（分布）約24 min/h，β相約6 h[7-8]，因此兩藥在STF中分別是正常志愿者血清中的18.75～34.87倍和28.20～44.78倍。另外我們還觀察到清除率（CLs）顯著降低，而AUC顯著增加，可能是由于TEC和AK很難在機(jī)體內(nèi)降解，主要通過腎小管分泌排出，因而在STF中不能被排出。STF中抗生素的蓄積可顯著降低藥物總清除率并延長消除半衰期。

此外，在燒傷早期時STF中TEC和AK可以持續(xù)維持較高的抑菌水平。單劑量靜脈滴注結(jié)果顯示，24 h STF中TEC濃度為（7.88±0.88）μg/ml，高于一般常見致病菌MIC90。同樣地，單劑量靜脈滴注結(jié)束后24 h STF中AK濃度為（14.43±1.49）μg/ml，也顯著高于常見致病菌MIC50[9]。而且單劑量給藥后，有效抑菌濃度可維持至少24 h。說明在燒傷早期短時間使用強(qiáng)效抗生素，即可由第三間隙效應(yīng)在STF中獲得有效而持久的抗菌濃度[10]。據(jù)此我們認(rèn)為，對于嚴(yán)重?zé)齻幕颊撸谥委熯^程中，應(yīng)早期使用抗生素，越早運(yùn)用，創(chuàng)面滲出液的藥物濃度就越高，越有利于在創(chuàng)面基底和創(chuàng)周形成有效的抗生素屏障，維持時間也越長，抗菌、抑菌效果就越好[11]。此外我們研究中所得出的STF抗生素濃度-時間曲線可以為臨床醫(yī)師在燒傷早期確定抗生素的給藥劑量和時間，從而有效預(yù)防感染提供理論依據(jù)。

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