臨床藥師參與1例糞腸球菌腹腔感染患者的治療分析

楊煥芝，張 慶，喬 逸（1.昆明市第一人民醫(yī)院藥學部，昆明 65004；2.南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院藥學部，廣州 510515；.第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院藥劑科，西安 7100）

1 病例資料

患者，女性，19歲，體質(zhì)量45 kg，因“胰腺腫瘤切除術(shù)后11 d，便血1 d”入院。患者于2年前無明顯誘因感上腹部持續(xù)刀割樣疼痛，無其他部位放射痛，無發(fā)熱、腹脹、腹瀉等不適，在當?shù)蒯t(yī)院行“抗炎”等對癥支持治療后腹痛癥狀緩解，此后腹痛癥狀反復(fù)出現(xiàn)。2013年5月14日患者再發(fā)上腹部疼痛，行CT檢查示“胰體部體積增大，內(nèi)見一大小約47 mm×48 mm類圓形混合密度影向外生長”，于5月26日全身麻醉下行“胰腺中段切除、胰腸吻合術(shù)”。術(shù)后病理：（胰體）符合實性-假乳頭狀瘤，術(shù)后行抗炎、抑酸、抑制胰液分泌、補液等治療。術(shù)后患者反復(fù)發(fā)熱、體溫最高39.7 ℃。6月5日患者出現(xiàn)解淡紅色血水樣便250 ml，排暗黑色血塊20 g，急查血紅蛋白（HGB）96.3 g/L。6月6日再次出現(xiàn)排暗黑色稀便500 ml，來院就診，門診以“消化道出血”收入肝膽科。入院檢查：體溫36.9 ℃，脈搏124次/min，呼吸18次/min，血壓113/76 mm Hg（1 mm Hg＝133.322 Pa）。專科檢查：貧血面容，皮膚鞏膜無黃染。腹部稍膨隆，無腹壁靜脈曲張；腹部可見一長約15 cm的縱行手術(shù)切口，切口愈合良好，無滲血滲液；腹部左側(cè)可見2根胰腸斷面吻合口引流管，右側(cè)可見1根胰腸吻合口引流管，腹腔引流管均固定引流通暢，均未見明顯引流液流出。院外CT示：（1）胰腺中段腫瘤行胰體切除、胰空腸吻合術(shù)后改變；（2）腹腔大量積液；（3）雙側(cè)胸腔少量積液伴壓縮性肺不張。入院診斷：（1）消化道出血；（2）胰腺中段腫瘤切除術(shù)后；（3）胰漏？

入院后給予止血，甲硝唑0.5 g、q12h，頭孢哌酮/舒巴坦鈉1.5 g、q12h抗感染等對癥治療。患者經(jīng)內(nèi)科保守治療后仍有便血，復(fù)查HGB 61 g/L，遂于6月7日行“剖腹探查術(shù)+胰尾切除術(shù)+腸胰吻合切除術(shù)+部分空腸切除術(shù)+腹腔引流術(shù)”。術(shù)后給予哌拉西林/他唑巴坦鈉4.5 g、q8h，甲硝唑0.5 g、q12h抗感染治療。6月8日患者體溫逐漸升高，最高38.3 ℃，血象示白細胞（WBC）27.64×109L－1，中性粒細胞百分比（N%）90.1%，HGB 93 g/L，予以物理降溫。腹部左、右側(cè)分別可見1根胰腸斷面吻合口引流管，引流管通暢，超聲檢查示患者左側(cè)胸腔大量積液，行胸腔置管穿刺抽液術(shù)。6月9日患者體溫開始下降，直至12日患者未再發(fā)熱。6月13日，患者再次發(fā)熱、胸悶、呼吸困難，體溫最高38.8 ℃，血象示W(wǎng)BC 12.62×109L－1，N%84.4%，C反應(yīng)蛋白（CRP）75.9 mg/L，HGB 109 g/L，拔除深靜脈置管、胸腔引流管。6月14日患者胸、腹腔積液培養(yǎng)結(jié)果均為糞腸球菌，對利奈唑胺、替考拉寧、萬古霉素敏感，加用替考拉寧0.2 g（首劑0.4 g）、qd抗感染治療。6月15患者仍然發(fā)熱，體溫39.0 ℃，將哌拉西林/他唑巴坦鈉更換為美羅培南1 g、q8h。6月17日患者無發(fā)熱不適，血象示W(wǎng)BC 3.14×109L－1，N%71.2%，CRP 7.5 mg/L，較前下降。上腹部CT檢查可見雙下肺部分病灶，左肺胸腔積液、肺不張，右肺少許肺不張、積液，腹部可見患者胰體尾部顯影不清，局部形成一包裹性積液，邊界較清楚，胰周可見滲出性改變。6月21日患者無明顯誘因出現(xiàn)心率快、呼吸急促，體溫升至38.5 ℃，調(diào)整替考拉寧為0.4 g、qd，美羅培南為0.5 g、q8h。CT檢查示：可見患者雙肺癥狀明顯好轉(zhuǎn)，腹部可見胰體尾部病變明顯好轉(zhuǎn)，包裹性積液較前變小。6月22日患者仍發(fā)熱、寒戰(zhàn)，加用氟康唑0.4 g、q12h抗真菌治療。6月24日患者體溫最高40.2 ℃，血象示W(wǎng)BC 3.86×109L－1，N%55.9%，CRP 3.9 mg/L，臨床藥師建議將美羅培南更換為環(huán)丙沙星0.4 g、q12h，替考拉寧更換為利奈唑胺0.6 g、q12h。6月26日，患者體溫37.0 ℃，血象示W(wǎng)BC 3.12×109L－1，N%68.7%，CRP 30.3 mg/L，腹腔引流液培養(yǎng)結(jié)果為大腸埃希菌，對頭孢吡肟、頭孢他啶、美羅培南等敏感，對環(huán)丙沙星耐藥，停用環(huán)丙沙星，給予頭孢他啶2 g、q12h。6月29日患者無發(fā)熱、寒戰(zhàn)等不適，停用甲硝唑。7月8日患者CRP與降鈣素原（PCT）均已降至正常范圍，停用利奈唑胺、氟康唑，調(diào)整頭孢他啶劑量為1 g、q8h。7月11日，停用頭孢他啶。7月23日患者一般情況尚可，給予出院。出院診斷：（1）消化道大出血；（2）胰漏；（3）急性腹膜炎；（4）腹腔感染；（5）雙下肺炎癥；（6）雙側(cè)胸腔積液；（7）淤血性脾腫大；（8）胰腺中段腫瘤切除術(shù)后。

2 討論

患者于6月7日行腹腔手術(shù)，根據(jù)《美國外科感染學會和感染病學會的成人和兒童復(fù)雜腹腔內(nèi)感染診斷治療指南》[1]，對于醫(yī)療保健相關(guān)腹腔內(nèi)感染，為覆蓋所有可能的病原菌，應(yīng)經(jīng)驗治療選用廣譜抗革蘭陰性需氧和兼性厭氧桿菌抗菌藥的聯(lián)合治療。該患者術(shù)后經(jīng)驗性給予哌拉西林/他唑巴坦鈉聯(lián)合甲硝唑抗感染。14日結(jié)合病情以及患者胸、腹腔積液培養(yǎng)結(jié)果加用替考拉寧覆蓋糞腸球菌。15日患者仍然發(fā)熱，結(jié)合患者病史，考慮存在桿菌感染可能性大，將哌拉西林/他唑巴坦鈉升級為美羅培南，美羅培南對多重耐藥的需氧革蘭陰性桿菌重癥感染、醫(yī)院感染以及需氧菌與厭氧菌的混合感染均有很好的療效。22日經(jīng)驗性加用氟康唑抗真菌治療。14－24日，患者血象示W(wǎng)BC、N%、CRP呈下降趨勢，腹部CT示病情好轉(zhuǎn)，提示目前抗感染方案治療有效。患者反復(fù)、間斷性發(fā)熱、寒戰(zhàn)，依據(jù)患者病情，患者腹腔感染為原發(fā)病灶，肺部病灶為腹腔感染所累及。從影像學來看，患者肺部胸腔積液、肺不張等病變較前好轉(zhuǎn)，所以由肺部感染引起的發(fā)熱暫不考慮。發(fā)熱的原因仍考慮與腹腔感染有關(guān)，具體病灶不十分明確，不能排除存在包裹性病灶等可能。結(jié)合14日患者腹腔引流液培養(yǎng)結(jié)果為糞腸球菌，雖然藥敏結(jié)果對替考拉寧敏感，但可能因為腹腔感染部位替考拉寧的濃度未達到治療濃度，導致抗感染效果不佳，患者表現(xiàn)為反復(fù)、間斷性發(fā)熱。根據(jù)患者病情發(fā)展及相關(guān)診療指南并結(jié)合藥敏培養(yǎng)結(jié)果，目前應(yīng)針對糞腸球菌和經(jīng)驗性覆蓋革蘭陰性桿菌抗感染治療。臨床藥師考慮美羅培南、替考拉寧組織滲透性不良；美羅培南為濃度依賴型藥物，滲透性較差，局部藥物濃度偏低，抗感染效果不佳；而喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、利奈唑胺等藥物組織滲透性良好，可致局部濃度較高，充分起到抗感染作用。結(jié)合患者現(xiàn)培養(yǎng)結(jié)果及藥敏，建議將美羅培南改為環(huán)丙沙星、替考拉寧更換為利奈唑胺抗感染治療。

利奈唑胺與替考拉寧通常均用于各種嚴重的革蘭陽性菌感染，對糞腸球菌均有良好的抗菌活性。體外研究表明，利奈唑胺和替考拉寧對糞腸球菌的最低抑菌濃度（MIC）、MIC50、MIC90分別為0.125～16 μg/ml和0.06～32 μg/ml、2 μg/ml和0.25μg/ml、2μg/ml和1μg/ml，二者對糞腸球菌的敏感率均大于97%[2]。Balaei GE等[3]的研究同樣證實利奈唑胺和替考拉寧對糞腸球菌均顯示高度的抗菌活性。而且臨床研究表明利奈唑胺對糞腸球菌感染患者臨床治療的有效率為92%，替考拉寧組為72%，差異接近顯著（P＜0.061）[4]。此外，利奈唑胺安全性較高、副作用少，在國內(nèi)外的臨床研究中均發(fā)現(xiàn)其與糖肽類相比，未增加腎損傷、胃腸道反應(yīng)[4-5]。該患者為腹腔感染，感染一直控制不佳，考慮患者腹腔內(nèi)可能存在包裹性病灶，在病原菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果明確的情況下，要選擇感染部位藥物組織濃度更高的藥物。利奈唑胺、替考拉寧的相對分子質(zhì)量分別為337.4、1 879.7，血漿蛋白結(jié)合率分別為31%、88%～91%。與替考拉寧比較，利奈唑胺的分子質(zhì)量小、脂溶性較高，組織穿透能力優(yōu)于替考拉寧[6]。利奈唑胺在皮膚和軟組織、腦脊液、腹膜透析液、肌肉組織、骨組織中的滲透率均優(yōu)于替考拉寧[7-8]。在動物模型上已證實利奈唑胺能穿透腹腔內(nèi)膿腫，每日靜脈注射或口服利奈唑胺，均能顯著減少糞腸球菌和萬古霉素耐藥屎腸球菌形成的大鼠腹腔膿腫的細菌密度[9]。有報道持續(xù)腹膜透析患者在給予利奈唑胺首劑和維持劑量后腹膜透析液中濃度均大于4 mg/L，治療過程中腹膜透析液中利奈唑胺濃度有增加趨勢（平均7.60 mg/L，范圍3.54～16.2 mg/L），在4或8 h停延時間內(nèi)腹膜液濃度均大于4 mg/L[10]，均達到藥物有效的治療濃度。

綜上所述，利奈唑胺對糞腸球菌體外抗菌活性和臨床治療的有效率與替考拉寧相仿，但其組織穿透性更強，在感染部位的藥物組織濃度較替考拉寧高，因此臨床藥師建議將替考拉寧更換為利奈唑胺抗感染治療。抗菌藥物治療方案調(diào)整后第2日，患者體溫高峰開始下降，第3日體溫正常，然后根據(jù)腹腔引流液培養(yǎng)結(jié)果停用環(huán)丙沙星，給予頭孢他啶。最后鑒于患者病情明顯好轉(zhuǎn)，停用所有抗菌藥物。

3 結(jié)語

外科干預(yù)是治療腹腔感染的關(guān)鍵手段，抗菌藥物治療也是不可缺少的重要措施。該患者為嚴重的腹腔感染，腹腔積液培養(yǎng)結(jié)果為糞腸球菌，給予替考拉寧、美羅培南覆蓋革蘭陽性、陰性菌，患者感染指標呈下降趨勢，但患者仍反復(fù)、間斷性發(fā)熱。考慮患者腹腔可能存在包裹性膿腫，因此需綜合考慮藥物體內(nèi)外抗菌活性以及藥物感染部位的組織濃度，臨床藥師查閱相關(guān)指南及循證醫(yī)學證據(jù)，建議將替考拉寧更換為利奈唑胺抗感染治療后，患者體溫逐漸下降至正常，最后治愈出院。該病例提示我們，對于可能存在包裹性膿腫的腹腔感染，利奈唑胺的藥物組織濃度優(yōu)于替考拉寧，是治療糞腸球菌感染較為理想的藥物之一，同時也體現(xiàn)了臨床藥師對臨床治療的價值。

[1]Solomkin JS，Mazuski JE，Bradley JS，et al.Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children：guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious diseases Society of America[J].Clin Infect Dis，2010，50（2）：133.

[2]辛小娟，黃文祥，李佳俊，等.腸球菌對利奈唑胺的耐藥性研究[J].中國抗生素雜志，2013，38（8）：624.

[3]Balaei GE，Shirmohammadi A，Aghazadeh M，et al.Antibiotic resistance in enterococcus faecalis isolated from hospitalized patients [J].J Dent Res Dent Clin Dent Prospects，2013，7（2）：102.

[4]Tascini C，Gemignani G，Doria R，et al.Linezolid treatment for gram-positive infections：a retrospective comparison with teicoplanin[J].J Chemother，2009，21（3）：311.

[5]Jiang H，Tang RN，Wang J.Linezolid versus vancomycin or teicoplanin for nosocomial pneumonia：meta-analysis of randomised controlled trials [J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2013，32（9）：1 121.

[6]Fajardo OM，Hidalgo OR，Rodriguez GS，et al.Activity of vancomycin，teicoplanin and linezolid in methicillin resistant coagulase-negative Staphylococci isolates from paediatric blood cultures[J].Rev Esp Quimioter，2012，25（1）：25.

[7]Dryden MS.Linezolid pharmacokinetics and pharmacodynamics in clinical treatment[J].J Antimicrob Chemother，2011，66（Suppl 4）：7.

[8]Traunmüller F，Schintler MV，Spendel S，et al.Linezolid concentrations in infected soft tissue and bone following repetitive doses in diabetic patients with bacterial foot infections[J].Int J Antimicrob Agents，2010，36（1）：84.

[9]Schülin T，Thauvin-Eliopoulos C，Moellering RC，et al.Activities of the oxazolidinones linezolid and eperezolid in experimental intra-abdominal abscess due to Enterococcus faecalis or vancomycin-resistant Enterococcus faecium[J].Antimicrob Agents Chemother，1999，43（12）：2 873.

[10]Depestel DD，Peloquin CA，Carver PL.Peritoneal dialysis fluid concentrations of linezolid in the treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium peritonitis[J].Pharmacotherapy，2003，23（10）：1 322.