胃癌早期篩查研究新進展

李 康(綜述)，旦 增(審校)

(西藏自治區人民醫院消化內科，西藏 拉薩 850000)

胃癌作為我國高發的惡性腫瘤，每年新檢出人數超過40萬，死亡人數超過30萬，占全世界胃癌死亡人數的40%以上[1]。由于我國人口多，經濟水平不高，胃癌早期診斷率一直<10%，一經診斷多為中晚期，5年存活率<20%；與此同時發達國家實行全民篩查后，胃癌的早期診斷率高達50%，5年存活率可達60%以上[2]。胃癌早期篩查從最初的X線-氣鋇雙重對比造影、血清胃蛋白酶原檢測，到現如今的內鏡檢測、標記分子檢測、基因學的診斷，胃癌早期的檢出率得到提高。該文針對國內外胃癌早期篩查的重要性、胃癌早期篩查的新策略以及基因診斷在胃癌早期篩查中的應用新進展予以簡要綜述；期望為我國胃癌的早期篩查策略的形成提供理論基礎。

1 胃癌早期篩查的重要性

胃癌的發生是一個漸進性的過程，從最初的胃炎、癌前病變到胃癌的發生經歷3～5年，甚至更長；但一般在這過程中無明顯的癥狀，發現時大都處于中晚期。胃癌早期篩查費用較高，我國一直采用門診機會性篩查，導致胃癌早期診斷率<10%。依據胃癌診治時期的不同，胃癌5年生存率有極其顯著性的差異，胃癌早期手術后5年存活率Ⅰ期為90%，Ⅱ期為 66%，Ⅲ期為 51%，而胃癌晚期僅為14%[3]。因此，對于胃癌早期的篩查勝于后期的治療，調整胃癌診治的公共資源，更多地將大量的優質診療資源前移應用到胃癌的早期篩查、積極開展胃癌高發地區的早期篩查，做到對胃癌的早診斷、早治療、降低胃癌發病率和提高治愈率，已成為全球胃癌研究者的共識。

全球范圍內胃癌的發生率在差異很大，北美女性最低，約為3.4/10萬人，日本、韓國、中國為代表的東亞地區的男性患病率最高，平均超過40/10萬人[1]。目前，與日韓兩國相比，我國胃癌的防治呈現“三低一高”的特點，即早前檢出率低、手術根治率低、5年存活率低、病死率高，這主要與日韓開展的胃癌早期普查篩選有關。1983 年日本將胃癌普查人群擴展至40歲以上的全體居民，使胃癌早期檢出率提高到50%以上，5年存活率達69.1%，居世界之首；韓國于2002年正式啟動胃癌早期普查篩選，也是同樣針對40歲以上人群，使胃癌總的5年存活率從20世紀90年代的40%逐步上升到21世紀初的60%以上，且在篩查出來胃癌早期患者中，無癥狀人群所占比例要遠遠高于有癥狀人群(74%～78% vs 26%～36%)[3]。我國胃癌發生率僅次于肺癌，在常見惡性腫瘤中排在第二位，但是受限于經濟水平及醫療條件的差異，普通群眾對胃癌特別是胃癌早期的相關認識匱乏，自然人群參與胃癌早期篩查概率很低，5年存活率<20%。因此，開展高危人群篩查，鼓勵亞健康人群主動參加胃癌的早期篩查，逐步提高胃癌的檢出率，是我國胃癌防治的重點。

2 胃癌早期篩查策略

胃癌早期的篩查主要途徑包括自然人群普查、門診機會性篩查和高危人群篩查。我國目前主要采用門診機會性篩查，主要以參加門診體檢者為篩查對象，通過對血清與胃液標志物檢測診斷、電鏡診斷以及影像學診斷段對胃癌進行排查，確認胃癌的發生。

2.1血清與胃液胃癌標志物檢測診斷 胃蛋白酶原(Pepsinogen，PG)是胃黏膜特異性功能酶，分為 PGⅠ和 PGⅡ兩種亞群。血清PG水平檢測是反映胃黏膜功能和狀態的良好指標，具有無創、簡便、快速等優點。血清 PGⅠ或 PGⅠ/PGⅡ水平不僅反映了胃體黏膜腺體和細胞的數量，也間接反映了黏膜萎縮的程度，是胃癌前兆的亞臨床指標，世界范圍內被認為是胃癌診斷第一步檢測指標。在日本，PG檢測以取代氣鋇雙重造影，成為胃癌高危人群篩檢的第一步；在歐洲，PG檢測被認為是萎縮性胃癌的分級的客觀依據之一[4]；我國也將PGⅠ和PGⅡ的血清濃度作為胃癌篩查的主要標記分子[5-7]。此外，胃泌素17(gastrin-17，G-17)、IgGHp抗體與CagA、壁細胞抗體也常與PG聯合應用，反映胃黏膜狀態，被應用于胃癌的早期篩查[5,8-9]。隨著研究的深入，發現PG檢測具有一定的局限性；在內鏡黏膜下剝離手術后，PGⅠ和 PGⅠ/PGⅡ水平均升高，其值不能真實地反映胃組織癌的癌變；對于僅有輕度萎縮，癌變發生在幽門腺的胃癌，或胃底腺小范圍的癌變，以及胃癌晚期PG均難以預測胃癌[10-11]。

作為傳統的腫瘤標志物，血清和胃液中的癌胚抗原、CA19-9、CA72-4等聯合應用雖然能一定程度地提高胃癌的檢出率，但特異性都不佳，診斷價值有限。新近發現的一些胃癌標志物對胃癌的診斷具有很好的預測作用。如土耳其研究者發現，平均血小板體積在胃癌患者中更高，并認為平均血小板體積可作為有效的易檢的腫瘤早期篩查標記[12]。新加坡學者認為，胃液的蛋白組學研究可作為胃癌標志物的源泉[13]。日本學者認為，三葉因子3是較PG具有更好的穩定性和特異性的胃癌標志物[14]。我國學者研究發現的包含微管蛋白β鏈、胸腺素β4樣蛋白3 和細胞色素b-c1復合亞基1的四蛋白/肽的復合也被認為可能的血清學診斷胃癌的標志物，其診斷的特異度和靈敏度均接近100%[15]。提示確定更多、更特異性的血清和胃液標記分子對胃癌早期篩查具有重要意義。

2.2內鏡診斷 胃鏡檢測被認為是胃癌檢測的“金標準”，其靈敏度和特異度均超過90%，是目前最直觀、最有效的胃癌早期檢測手段。目前，胃癌的內鏡檢測以由最初的普通內鏡發展到放大內鏡結合色素染色檢測，極大地提高了胃癌的檢出率，尤其是微小癌變的檢出率。研究發現，放大內鏡檢測與病理檢測胃癌早期的靈敏度和特異度基本相同，分別為96%和95.5%[16]。應用放大內鏡結合色素染色可以觀察黏膜上表皮的細微結構形態特征變化，確定胃癌早期的發生和浸潤深度。Tanaka等[17]研究顯示，先用1.5%的醋酸噴灑于胃黏膜表面，然后使用放大內鏡檢查，91.9%胃癌表面表現為Ⅳ型(無規則分布和大小)或Ⅴ型(壞死)；且黏膜表面的形狀與胃癌早期的病變有很強的相關性，可以作為病理切片前早期胃癌確診的依據。隨著新技術的發展出現了熒光內鏡，其利用自體熒光或外源性光敏劑后能夠通過熒光光譜鑒別組織性質差異，判斷腫瘤浸潤深度[18]。另外，超聲內鏡、窄帶成像技術、智能分光比色技術、共聚焦激光顯微內鏡也相繼在臨床應用，這些新技術對微小癌的檢測出率高、特異性強，能準確地判斷組織病變類型和程度，準確率均高達90%[19]；但由于價格昂貴，技術要求較高，國內主要集中在幾家大型醫院，普及面太小。因此，加快內鏡檢測技術在我國胃癌早期排查中的應用，逐步普及內鏡檢測新技術對胃癌早期篩查至關重要。

2.3影像學診斷 在內鏡使用之前，鋇餐造影是胃癌診斷、篩查的主要手段，但由于其不能取得病理學診斷而逐步被內鏡檢測取代。近年來，隨著影像設備及成像技術水平的提高，影像學技術被大量應用于腫瘤的分期、分型，在胃癌早期診斷中發揮重要作用；如彩色多普勒超聲、CT、磁共振成像、正電子發射計算機斷層顯像(PE/CT)。采用這些技術能準確判斷腫瘤的侵襲深度、淋巴結范圍和轉移距離，判斷胃癌早期的分期與分型，如多層螺旋CT能對胃癌術前進行準確性分期，T1準確率為95%，T2～3為76%，T4a為92%，T4b為75%，總體準確率為90.9%[20-22]。

3 基因診斷在胃癌早期篩查中的應用新進展

臨床常規診斷應用于胃癌早期診斷時，胃組織已發生實質性的病變，細胞已發生癌變，真正要做到胃癌的早期篩查，基因診斷被寄予厚望。除常規ras基因、c-myc基因、c-met基因、erb-2基因、p16基因、p53基因等癌基因外，大量的新胃癌特異性基因被發現。其中S100A4的過表達被認為與胃癌年青患者的進程和預后密切相關[23]；激肽釋放酶相關肽參與腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移、血管生成、被認為是可能的胃腸腫瘤檢測的標志物[24]；SULF1、INTS8、ATP6V1C1和GPR172A四基因表達的聯合診斷準確率高達98%[25]。另外，包括抑癌基因的甲基化修飾、微RNA(microRNA，miRNA)的調控、基因的單核酸多態性(single nucleotide polymorphisms，SNP)都被認為與胃癌的發生相關，并被用于胃癌的早期篩查，現對其最新研究進展進行簡單介紹。

3.1甲基化研究與胃癌早期篩查新進展 基因的甲基化被認為調控抑癌基因、癌基因及其他腫瘤相關基因的表達，并在胃癌的發生中發揮重要作用[26]。Otani等[27]通過全基因組范圍的甲基化分析發現多個腫瘤抑制基因，包括細胞黏附、泛素化、轉錄、p53調節及其他多個信號通路，并認為這些基因的甲基化可以應用于胃癌的早期篩查和預后判斷。齊翀等[28]對胃癌組織進行多基因聯合檢測發現84.7%的患者可檢測到異常甲基化，人類錯配修復基因1、上皮鈣黏素 、谷胱甘肽-S-轉移酶P1、p15和p16基因的啟動子超甲基化率分別為28.8%、76.9%、23.1%、59.6%和69.2%；而對照組均未檢測出異常甲基化。Wang等[29]通過甲基化特異聚合酶鏈反應研究食管癌相關基因4(esophagealcancer-related gene 4，ECRG4)基因啟動子甲基化與胃癌的關系得到，ECRG4基因啟動子表現更高的甲基化為69.4%(34/49)，而癌旁組織和正常組織的甲基化水平分別為53.3%(16/30)和6.7%(1/15)；其中在Ⅲ+Ⅳ期80%(24/30) vs Ⅰ+Ⅱ期52.6%(10/19)更高，提示ECRG4基因啟動子甲基化可用于胃癌早期的篩查和胃癌的分期。

3.2miRNA研究與胃癌早期篩查新進展 miRNA的表達有助于胃癌的發生和發展，可作為胃癌早期篩查的標志物。Li等[30]研究血漿miR-199a-3p在胃癌早期切除后恢復到正常水平，并提出miR-199a-3p可以作為一種新的診斷標志物應用于胃癌早期的篩查。Wang等[31]研究顯示，miR-16在胃癌中的表達被抑制，使用化療藥物治療后miR-16的表達量上升，提示miR-16可被用于臨床胃癌早期篩查和診斷。Li等[32]的研究得到miR-106b-25簇包括miR-106b、miR-93、miR-25能夠促進細胞的內皮間質轉化和血管的形成，且其在正常胃癌組織低表達，被認為是很好的胃癌治療靶點和胃癌篩查的新標志物。Zhang等[33]研究表明，血漿miR-106b、miR-20a和miR-221可作為新的胃癌早期篩查分子。這些miRNA的臨床應用將極大地提高胃癌早期的檢出率。

3.3SNP與胃癌早期篩查新進展 胃癌的發生是宿主和環境等因素共同作用的結果，其中宿主基因的SNP對胃癌的遺傳易患性的影響引起普遍關注，國內外學者已發現多個可用于早期篩查和預防的胃癌易患基因多態性。研究認為維生素C的轉運基因的多態性介導了胃癌的發生；其SCL23A2的一種單體型與非腺胃癌有關，一種與胃實質胃癌有關，一種與腸型胃癌有關，并分析其介導胃癌發生的原因可能與血漿維生素C濃度有關，并認為干擾維生素C的轉運基因的多態性可以預防胃癌的發生[34]。胃癌敏感基因前列腺干細胞抗原和黏蛋白基因的多態性與胃癌的發生有關，Saeki等[35]通過SNP目錄對日本民眾進行全基因組關聯分析得到，95%的日本民眾至少有一個基因中存在多樣性，56%的日本民眾兩個基因都存在多樣性；認為對這兩個基因的多態性進行檢測，并結合其他基因或非基因的因素能夠應用于日本和亞洲胃癌高危亞群的篩選。有學者近年來也對我國人群存在的SNP與胃癌的易患性進行了深入的研究，得到一批基因的SNP與胃癌易患相關，如Xu等[36]針對中國漢族的研究發現，hDAB2IP的SNPrs2243421基因由C→T的突變將顯著地提高胃癌的易患性； Zhao等[37]針對我國人群的研究發現骨橋蛋白nt-443的C/C→C/T和T/T將增加胃癌的轉移；Wu等[38]對我國人群研究顯示DNA甲基轉移酶3A的rs36012910 A→G的多態性對胃癌易患，并認為DNA甲基轉移酶3A的rs36012910 A→G可以作為預測的標記分子；同時Xue等[39]的研究則發現IL-10啟動子592 A/C SNP較592 A/A具有更高的胃癌易患性，并得到在幽門螺桿菌感染的胃癌中，592 A/A表型具有更低的發生率。這提示基因多態性研究應用于臨床將極大地提高胃癌早期的檢出率。

4 小 結

胃癌早期診治在胃癌防治中的作用得到了普遍認可，雖然新的篩查策略層出不窮，但因多種原因尚不能廣泛地推廣使用。當前，我國胃癌早期篩查仍停留在較低的水平，根據我國國情如何提高早期胃癌的診治水平，尋找新的胃癌早期篩查方法已迫在眉睫。多年來，眾多學者在我國多個胃癌高發區嘗試應用不同的篩查手段進行早期胃癌篩查，取得了一些成績，并積累了一定的篩查經驗[3,40-41]，為我國進一步開展胃癌早期大規模篩查提供了堅實的基礎。相信通過國家的大力支持和全體科學工作者的共同努力，更多廉價、有效的胃癌早期篩查策略將被逐步地應用于我國人民的大規模篩查，從而有效地提高我國胃癌早期的檢出率，延長患者的生存期，切實降低胃癌的病死率。

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