湖北省實施新修訂GMP認證中存在的問題及建議

曹秀榮，邱博，魏曼，李勝松

(湖北省食品藥品監督管理局，武漢 430071)

湖北省實施新修訂GMP認證中存在的問題及建議

曹秀榮，邱博，魏曼，李勝松

(湖北省食品藥品監督管理局，武漢 430071)

探討湖北省在實施新修訂藥品生產質量管理規范(GMP)過程中存在的主要問題,為今后藥品生產企業在實施新修訂GMP的實踐工作中提供參考。該文對湖北省藥品GMP認證工作進行調研,發現了9個方面的問題并針對問題提出了4個方面的具體建議。

《藥品生產質量管理規范》；認證；問題與建議

《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》[Good Manufacturing Practice for Drugs(2010 Revison)](以下簡稱《新修訂GMP》)自2011年3月1日實施以來,對規范藥品生產企業質量管理,保障公眾用藥安全有效發揮了積極作用。為全面剖析《新修訂GMP》認證實施情況,加快推進認證步伐,筆者從2013年4月1日開始,對湖北省藥品生產企業通過《新修訂GMP》認證情況進行了調研。筆者就認證中發現的主要問題提出改進的建議介紹如下。

1 湖北省實施《新修訂GMP》認證中存在的主要問題

《新修訂GMP》是對藥品生產管理和質量控制的基本要求,旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險,確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。

經對湖北省《新修訂GMP》認證檢查中發現的各種問題進行綜合分析,缺陷相對集中在質量管理、質量控制與質量保證、廠房與設施、文件管理、機構人員、確認與驗證、物料與產品章節中。具體表現在以下9個方面。

1.1 質量管理事項上存在質量風險管理不到位的問題 主要表現在未在實際生產過程中運用質量風險方法進行評估；未對研發中存在的風險進行識別；未使用風險分析方法對整個產品生命周期進行科學評估；部分檢驗方法未經過分析方法學確認,如:高效液相色譜法、紫外分光光度法等檢驗方法未經過分析方法確認。

1.2 質量控制與質量保證項上存在檢驗人員操作不規范、不到位的問題主要表現在檢驗原始記錄中對照品的來源、批號、純度均未注明；檢驗的原始圖譜沒有檢驗人員和復核人員的簽字；未及時填寫偏差記錄；持續穩定性考察內容不全；未制定實驗室容量分析用玻璃儀器、對照品等質量檢查標準作業程序,也未建立相關檢查記錄；中間產品質量標準無檢驗項目及檢驗方法；未運用質量風險評估方法確定工藝驗證中的關鍵點；中藥提取物、中間產品未進行穩定性考察,未根據穩定性考察結果確定其貯存條件及貯存期等。

1.3 廠房與設施項上存在防止粉塵擴散、避免交叉污染措施不到位的問題 主要表現在稱量間、粉碎間、分裝間、干燥間等產塵房間捕塵設施或除塵效果不佳；留樣和持續性穩定考察留樣柜體積偏小,與生產規模不相適應；中藥提取物收膏未在潔凈區內進行；沒有單獨設立取樣間；成品陰涼庫無通風設施,無易串味庫和貴細藥材庫等。

1.4 機構與人員項上存在培訓不到位的問題 主要表現在未結合崗位要求進行崗位技能培訓；培訓記錄不全；未對培訓效果進行評估或評估內容不全；中藥材保管、檢驗等相關人員對中藥材鑒別、檢驗、養護等方面的培訓內容較簡單,不系統；中藥材、中藥飲片驗收人員未進行識別藥材真偽、優劣等知識培訓。

1.5 文件管理項上存在文件制定不完整、可操作性不強的問題 主要表現在記錄填寫不規范,如涂改不規范,內容填寫不規范,監控、檢驗原始記錄未簽名等；空白批記錄的發放、復核未按程序控制；文件無受控號,受控管理效果不佳。

1.6 物料與產品項上存在對物料供應商審計資料不全的問題 主要表現在對供應商評估過程過于簡單或未對變更供應商后的物料進行質量評估；物料存放不規范,未按品種、批號分開貯存和周轉。

1.7 確認與驗證項上存在驗證記錄內容不全的問題 主要表現在清潔驗證中未確定回收率；未根據驗證結果確認工藝參數；未制訂部分分析方法確認；工藝驗證中未對混合均一性數據進行統計分析；工藝驗證批量不符合正常生產批量要求,檢測和監測頻次不夠等。

1.8 委托生產與委托檢驗項上存在委托加工管理制度不嚴謹、缺乏可操作性的問題 主要表現在對委托提取過程的監控上有管理制度,但缺乏具體的操作規程；未嚴格按委托檢驗合同進行檢驗。如甘草和黃芪有機氯農藥殘留和重金屬殘留,已委托檢驗,但實際未檢驗。

1.9 原料藥(附錄2)項上存在原料藥雜質檔案設計不完整的問題 主要表現在未將產品的雜質與注冊申報資料中的雜質進行比較；對存在較大差異的有關物質檢查結果,未進行比較和查明原因；原料藥持續穩定性考察包裝方式與上市產品不同,不便考察包材的相容性及實際產品的穩定性等情況。

2 進一步做好《新修訂GMP》認證的幾點建議

《新修訂GMP》的實施與認證,無論對藥品生產企業,還是對藥品認證管理機構,都是一項具有挑戰性的工作。為進一步加快《新修訂GMP》實施與認證的步伐,促進制藥產業健康發展,需要對《新修訂GMP》實施與認證中的問題及時加以解決,為此提出如下建議。

2.1 充實人員,建立專職檢查員隊伍 湖北省GMP檢查員隊伍主要來自藥品監督管理系統內部機關行政事業單位工作人員,雖然有學歷、工作經歷的要求,但多數都缺乏生產一線經驗,缺少對藥品生產中生產設施、生產工藝、生產控制等問題的了解。由于每一次現場檢查所承擔任務不相同,就需要對GMP有全面深入的了解。同時由于檢查員多數為行政官員,而非專職檢查員,在現場檢查中既要考慮一些實際問題,又不能純從技術出發,檢查結束后,又面臨著大量的行政工作要完成,導致檢查中一些有爭議的問題沒有時間來查找資料佐證,一些不明白的問題也沒有深入細致地學習、掌握,這些問題成為影響實施GMP的一大障礙。要解決這個問題,應充實人員,建立一支相對固定的專職檢查員隊伍,以提高湖北省《新修訂GMP》的實施水平,確保藥品質量。

2.2 強化培訓工作,進一步提高對GMP的認知水平

2.2.1 強化對GMP認證檢查員的培訓力度 從前一段的工作情況看,湖北省認證檢查員業務水平離《新修訂GMP》檢查要求尚有一定差距,現場檢查情況還不盡如意,對GMP條款的把握和檢查缺陷的評定存在一定的差異。應立足于強化檢查員對《新修訂GMP》的掌握,特別是針對《新修訂GMP》軟件要求的掌握,應加強檢查員對產品質量回顧、偏差、變更、投訴等方面的培訓。由于《新修訂GMP》標準基本達到國際水平,對湖北省的GMP檢查員可適當給與FDA、歐盟GMP或者相關標準的培訓,例如ISO9001、ICHQ8、Q9、Q10等。同時也可爭取提供國際交流平臺,推薦一些人員擔任國際認證檢查觀察員,以利學習國外的先進經驗。

2.2.2 加大對企業的培訓力度 定期對企業負責人進行藥品法律、法規的培訓,是提高企業自覺實施GMP認證的重要舉措。由于企業法人和負責人日常工作比較多,而且大部分企業法人和負責人不直接參與企業的生產和質量管理工作,容易忽視培訓學習的必要性。分析這幾年出現的一些藥品質量事故,暴露出一些企業法人和負責人質量意識淡漠的現象,企業的質量管理部門無法實施質量否決權,為此,應采取定期給企業法人和負責人的培訓予以強化。只有企業法定代表人和企業負責人思想上對實施《新修訂GMP》認識的到位,才能真正有效地推動企業按要求嚴格實施《新修訂GMP》。

2.2.3 加大對《新修訂GMP》標準的統一理解和宣傳力度 在調研中了解到有些企業對《新修訂GMP》中一些條款的理解不夠準確和深刻,特別是對《新修訂GMP》新引入的風險管理、變更控制、偏差管理、超標調查、糾正和預防措施、產品質量回顧分析和質量風險管理等管理工具不熟悉。不能利用這些管理工具從整個產品生命周期對可能出現的風險進行管理和控制,促使生產企業建立相應的管理制度,及時發現影響藥品質量的不安全因素,主動防范質量事故的發生。調研情況表明,多數企業雖然建立了相應的管理程序,但尚未真正理解這些質量管理工具的目的和意義,存在生搬硬套、機械應用的現象。因此,如何以科學、嚴謹的方法對上述質量管理工具進行運用,是企業面臨的新課題,亟需組織相關人員潛心研究,統一標準,加強宣傳力度,在確保《新修訂GMP》認證質量的前提下,順利地加以推進。

建議行政主管部門進一步加大《新修訂GMP》認證信息的溝通和交流力度,可在內網上設立藥品GMP認證信息欄目,定期將各地認證檢查的經驗、存在的普遍問題以及對典型疑難問題的審評意見公開,供檢查員和企業交流學習,統一認證尺度和標準。

2.3 加強日常監管,促進GMP標準常態化運行 筆者調研中了解到,部分藥品生產企業把藥品GMP理解為國家為防止藥品質量發生問題而實施的法律法規,而沒有認識到藥品GMP是全面質量管理發展到標準化時代的產物,只有實施好藥品GMP才可以最終提高產品質量。而有些企業則認為只要通過了《新修訂GMP》認證,企業的質量管理水平就好了,產品質量也沒有問題了,開始對自己質量管理水平產生盲目自信,從而放松對產品質量的監控,這就要求監管部門加大日常監管力度,保證《新修訂GMP》實施的常態化。

為了保證藥品的安全性和有效性,各市州縣食品藥品監管部門,應加大對企業認證缺陷整改的督促檢查力度。對于第一次認證的企業(或新建車間)由于生產時間不長,現場檢查時暴露的問題不明顯,這些企業(或車間)應作為跟蹤檢查的重點。同時各地要高度重視中藥提取委托加工和部分項目委托檢驗的監督管理問題。中藥提取委托加工的企業和部分項目委托檢驗的企業也應作為跟蹤檢查的重點。

2.4 采取措施加大對企業實施《新修訂GMP》認證的政策支持

2.4.1 支持企業實施《新修訂GMP》改造項目 按照四部委《關于加快實施新修訂藥品生產質量管理規范促進醫藥產業升級有關問題的通知》要求,對符合技術改造專項資金項目、中小企業發展專項資金項目或戰略性新興產業資金項目申報條件的企業,湖北省相關職能部門應按照各自職責分工優先給予政策和資金的支持,以解決《新修訂GMP》改造項目資金不足的問題。

2.4.2 搭建企業和金融機構之間的對接平臺 藥品企業所在地政府和部門要積極創造條件搭建金融機構和藥品生產企業對接平臺,方便金融機構為企業實施《新修訂GMP》改造項目及時提供融資服務。同時,醫藥企業要充分運用資本市場融資,切實解決融資難的問題。

2.4.3 充分發揮價格杠桿作用 調研顯示,藥品生產企業在實施《新修訂GMP》認證中都相應投入了大筆的資金,無疑增加了產品的生產成本。因此建議對通過《新修訂GMP》認證的企業給予政策支持。也可以給予適當的獎勵。例如在藥品集中采購中將生產企業是否通過《新修訂GMP》認證作為質量評估標準的重要指標,在定價中給以政策傾斜,并要求醫療機構優先從通過《新修訂GMP》認證的企業采購藥品。

DOI 10.3870/yydb.2014.04.044

R951

C

1004-0781(2014)04-0547-03

2013-09-20

2013-11-22

曹秀榮(1972-),女,天津人,高級工程師,學士,研究方向:藥品生產質量管理規范認證。電話:027-87111613,E-mail：378527878@qq.com。

邱博(1986-),男,湖北孝感人,助理工程師,學士,研究方向:藥品生產質量管理規范認證。電話:027-87111613,E-mail：18447516@qq.com。