武漢市兒童醫院輸液藥品不良反應303例分析

張衛紅，陳琴，王芳，曾凌空

(武漢市兒童醫院藥劑科，武漢 430016)

藥品不良反應在臨床上并不少見，但醫務人員對ADR的認識還存在較大的提升空間[1]，ADR監測可減少藥源性疾病的發生，保障用藥安全，提高醫療質量。兒童專科醫院的ADR發生和處理有其特殊性[2]，近年來兒科輸液患者較多，ADR報道有上升趨勢。為全面了解我院門診患兒ADR發生的情況，現對2010年1月1日～2012年12月31日共303例ADR報告進行統計與分析，以期能為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本院2010年1月1日～2012年12月31日門診輸液室呈報的所有ADR報告，均上報醫院藥劑科并經上級ADR監測中心確認輸液反應，共計303份。

1.2 研究方法 ADR判斷依據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[3]，藥品分類方法依據《新編藥物學》第17版[4]，ADR臨床表現和器官系統損害參考《WHO藥物不良反應術語集》[5]。采用回顧性分析方法，按患兒性別、年齡、既往史、藥物過敏史、藥品、給藥途徑、累及系統-器官及主要臨床表現、發生時間等方面進行統計、分析。各指標以例數及百分比表示，不同組間差異以卡方檢驗。

2 結果

2.1 患兒的基本情況 在303例ADR中，男160例(52.8%)，女143例(47.2%)。患兒年齡范圍 ＜18 歲，其中＜1個月4例(1.3%)，～1歲77例(25.4%)，～3歲130例(42.9%)，～6歲25例(8.3%)，～12歲48例(15.8%)，～18歲19例(6.3%)。發生 ADR 患兒原發疾病分別為肺炎129例，感染性腹瀉病76例，上呼吸道感染59例，其他疾病39例。303例中有青霉素類藥物變態反應史6例，在輸注中藥制劑和利巴韋林時出現ADR，既往無變態反應297例。

2.2 ADR所涉及的藥物 藥物輸液配置濃度均符合藥品說明書要求，303例劑量均符合藥品說明書根據兒童體質量的要求。303例ADR所涉及的藥物有38個品種，抗菌藥物引起的ADR位于首位，共計229例(75.6%)。其中頭孢菌素類有16個品種179例(59.1%);青霉素類有12個品種50例(16.5%);中藥注射液有4個品種58例(19.1%);抗病毒類有4個品種6 例(2.0%);其他類2 個品種10 例(3.3%)。

2.3 ADR發生時間 用藥當天發生ADR占絕大多數，其中10～30 min內發生者158例(52.1%);其次為用藥5～10 min內發生者122例(40.3%);用藥結束后發生23例(7.6%)。

2.4 聯合用藥 我院門診聯合用藥比例為9.3%，單一用藥90.7%。303例ADR中61例(20.1%)有聯合用藥。其余242例(79.9%)ADR為單一用藥。抗菌藥物并發使用:頭孢硫脒聯合氨芐西林6例;頭孢唑林聯合哌拉西林6例;頭孢替安聯合氯唑西林5例;頭孢他定聯合苯唑西林4例;克林霉素聯合哌拉西林4例;克林霉素聯合氨芐西林4例;頭孢孟多聯合哌拉西林3例。抗生素聯合抗病毒藥:阿莫西林、頭孢唑林聯合利巴韋林各3例;頭孢孟多聯合利巴韋林2例;頭孢替安聯合阿昔洛韋2例;頭孢美唑聯合利巴韋林1例。阿莫西林、氯唑西林加維生素K各2例。利巴韋林加氯化鉀2例。聯合中藥注射劑:頭孢替安聯合莪術油4例;頭孢唑林聯合莪術油2例;頭孢唑林聯合莪術油2例;頭孢替唑聯合喜炎平2例;頭孢美唑聯合痰熱清2例;阿莫西林聯合喜炎平2例。

2.5 ADR累及的系統、器官及主要臨床表現 見表1。

表1 ADR涉及的系統、器官分類及臨床表現

2.6 ADR結果評定 依據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》，根據ADR的嚴重程度，303例ADR中一般259 例(85.5%)，嚴重13 例(4.3%)，其中新的、嚴重ADR 11例(3.6%)。見表2。

2.7 ADR對原患病的影響 303例ADR中治愈299例，好轉4例，沒有死亡病例。對原患病影響不明顯198 例(65.3%)，導致病程延長 98 例(32.3%)，導致病情加重7例(2.3%)。

3 討論

3.1 ADR與患兒年齡的關系 303例ADR報告中，1～3歲患兒ADR構成比居首位。可能原因:①該年齡段患兒發病率及靜脈用藥概率高于其他年齡段患兒，因此ADR構成比較高;②該年齡段免疫系統處于發育成熟的過程中，對藥物的代謝和反應也處于逐步成熟的過程中，生命早期接受抗原刺激更容易誘導免疫耐受，免疫系統發育成熟過程中有些會出現反應過度情況，可能是使ADR發生比例明顯高于其他年齡段的原因之一;③兒童1歲前母乳喂養和由母親胎盤傳遞的被動免疫可有助于減少疾病發生，所以許多兒童1～3歲階段是初次患病，既往過敏史等不清楚，容易發生變態反應。提示護理人員應加強1～3歲患兒的輸液巡視，仔細觀察病情，注意用藥安全。

3.2 ADR與藥物種類的關系 在303例ADR報告中，由抗菌藥引發的ADR占大多數，與有關報道一致[6-9]。其中頭孢菌素類ADR比例最高，可能與該藥物抗菌譜廣、價格相對低廉、臨床使用廣泛有關。統計我院門診靜脈輸液用藥，頭孢菌素類用藥次數約占全部用藥次數的72.3%。給藥途徑中靜脈用藥在構成比中占絕對優勢。兒科患者家長急于癥狀迅速好轉，主動要求靜脈滴注，但輸液的配藥、輸注過程、藥物進入血循環后和人體內環境的相互作用都是復雜和多樣的，發生ADR的機會遠遠大于口服用藥，所以向家長健康宣教靜脈輸液的危險性，臨床醫生嚴格掌握靜脈輸液指征，盡量選用口服制劑，減少靜脈輸液是降低兒科ADR的重要措施。

3.3 ADR發生時間分布 本研究顯示，用藥當天發生ADR占絕大多數，其中發生于輸液后10～30 min內占半數;5～10 min內約40%;用藥30 min內是ADR的高發時段，因此，護理人員在患兒輸液后30 min內尤應加強巡視，仔細觀察患兒情況，早期發現ADR，及時處理，減輕ADR造成的不良后果。一旦發生，迅速更換輸液套組，積極對癥處理，確保患兒安全。

3.4 臨床表現與ADR的關系 從表3可以看出，ADR臨床表現以皮膚及其附件損害最多見，與大多數報道相同[10-11]。這類ADR屬于藥物變態反應，易于發現和觀察。抗生素類藥物制備工藝主要采用微生物發酵法或半合成法，可能帶有大分子抗原或半抗原雜質，在患兒為特異性體質時，可以引起該類反應。若患兒對某一藥物出現變態反應，往往再次使用與其相似的藥物時也容易出現變態反應。治療前應仔細詢問藥物過敏史，按規定做皮試，皮試陰性者可使用該藥物，輸液過程中應加強巡視、密切觀察患兒病情變化，發生異常及時處理。303例中有19例患兒在輸注相同藥物開始1～2 d無反應，3～5 d出現ADR，主要表現是皮疹，可能與遲發型反應有關，也可能與藥物批號不同有關，提示輸注相同藥物時也需密切觀察病情變化，在更換批號時需要重新皮試。

表2 新的、嚴重ADR的藥物和臨床表現

3.5 新的嚴重的ADR分析 依據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》，303例ADR中新的嚴重ADR 6例，新的ADR 12例，其中莪術油引起4例嚴重ADR，表現為氣促3例，面色發紺3例、大汗心悸2例，血壓下降、休克2例，雖經積極搶救和處理沒有出現死亡和嚴重后遺癥，但引起較嚴重醫療糾紛，醫院決定暫停其在門診的應用，以杜絕同類事件繼續發生。中藥輸液制劑由于原料來源于植物，受多種自然因素的影響，生產工藝差異較大使其質量控制有較大難度，藥物成分多且雜，有效成分純度不容易標準化，某些成分含較多致敏原;中藥制劑宣稱不需要皮試，也沒有皮試的操作規范;兒科患者免疫系統從不成熟向成熟過渡，均可能是中藥制劑容易發生ADR的因素。新的ADR中2例痰熱清引起低血壓未入說明書。某些兒科患者因為青霉素皮試陽性選擇中藥輸液劑，輸注過程中需要更加關注。同時輸液過程中需要密切觀察，防止和減少ADR發生。痰熱清引起低血壓(2例)，利巴韋林引起低血壓和五水頭孢唑林鈉引起心悸、腹脹，均為未載入說明書的ADR。氯化鉀引起瘙癢患兒為病毒性腹瀉脫水患兒，第1天輸液中僅為葡萄糖和0.9%氯化鈉注射液、利巴韋林，第2天加正常劑量氯化鉀，出現瘙癢，本反應也未載入說明書。維生素K1引起過敏性休克也屬少見。一般認為，氯化鉀和維生素K及利巴韋林等不需要做皮試的藥物是“安全”的，但兒科患者用藥是依據體質量用藥，同年齡患者體質量差異很大，造成劑量不易掌握，并且兒童肝腎功能容易受發育和疾病的影響，藥物的代謝過程有較大的差異，可能是這些“安全”的藥物發生ADR的原因，因此，兒科患者需要精確稱量體質量，根據體質量用藥，同時關注患兒肝腎功能，盡量減少ADR發生。

3.6 聯合用藥及預后 303例ADR中聯合用藥61例(20.1%)，研究表明2種聯合用藥時 ADR發生達6%，5種藥物聯合使用，其發生ADR的可能性提高到64%[12]。因為疾病相對簡單，兒科門診聯合用藥并不多見，我院門診聯合用藥比例僅9.3%，但聯合用藥在ADR發病中其構成比并不低。兒童由于參與藥物代謝的器官系統發育不成熟，更容易出現因為聯合用藥而發生的ADR。

我院門診303例ADR中治愈299例，好轉4例，沒有死亡病例，一方面因為門診輸液室非常重視ADR，輸液觀察室均有專人巡視，制定了ADR處理流程，一旦發生ADR立即通知醫生協助處理，有專門醫生處理ADR和輸液反應，嚴重ADR迅速轉至急救科，部分通過綠色通道入院治療。另一方面與兒童門診就診患者相對病情較輕，恢復能力較強有一定的關系。但ADR的發生造成患兒身體不適，部分延長病程甚至使病情加重，引起醫療糾紛，帶來不良影響，所以早預防、早發現、早干預是重中之重。首先，向家長普及藥物知識，尤其是靜脈用藥指征，減少靜脈用藥。其次，減少聯合用藥，充分考慮兒童特點，根據患兒體質量用藥。注意兒童肝腎功能不全，藥物半衰期長調整用藥間隔和劑量。第三，應重視好發年齡和時段，1～3歲兒童和輸液后30 min密切觀察。第四，要重視頭孢菌素類抗生素易導致ADR，同時對“相對安全”藥物也不能掉以輕心。第五，兒童患者對嚴重ADR的表達能力差，尤其需要醫護人員更細心，多巡視，早發現、早干預。

綜上所述，相對于成人和兒科病房ADR，兒科門診ADR的發生和處理、預后有其特殊性，ADR監測有助于預防和早期發現、干預ADR的發生，要充分認識這項工作的重要意義，不斷提高認識[1]，為臨床安全用藥提供有力的依據。

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