1例伴大量蛋白尿的高血壓患者降壓方案合理性分析及干預

惠紅巖，周祥，陳明，鄭萍

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥劑科，河南衛(wèi)輝 453100;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，河南衛(wèi)輝 453100;3.南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院藥學部，廣州 510515)

1例伴大量蛋白尿的高血壓患者降壓方案合理性分析及干預

惠紅巖1，周祥2，陳明1，鄭萍3

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥劑科，河南衛(wèi)輝 453100;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，河南衛(wèi)輝 453100;3.南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院藥學部，廣州 510515)

探討伴大量蛋白尿的高血壓患者降壓治療的優(yōu)化方案。臨床藥師通過查閱文獻資料,對1例伴大量蛋白尿的高血壓患者入院前后降壓治療全過程進行合理性評價、分析并干預。結(jié)合患者并發(fā)的基礎疾病,臨床藥師制訂個體化降壓治療方案。臨床藥師在診療活動中及時、準確提出優(yōu)化的治療方案,提高了藥物治療的安全性和有效性。

合理用藥；高血壓；降壓方案優(yōu)化；大量蛋白尿

高血壓的治療目的是最大限度地降低心血管事件的發(fā)病率和死亡率,因此要求在治療高血壓的同時盡可能干預患者所有的可逆性心血管危險因素、靶器官損傷和并發(fā)存在的臨床疾病。對于一般高血壓患者,降壓目標是＜140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[1],對于合并糖尿病或腎病等患者,降血壓目標是＜130/80 mmHg[1]。美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association,ADA)建議血壓控制目標值為:若24 h蛋白尿＜1 g,目標血壓＜130/80 mmHg;若24 h蛋白尿＞1 g,目標血壓＜125/75 mmHg。以下是臨床藥師對1例高血壓患者降壓方案進行分析和干預的實例,該病例具有高血壓病史長,近半年出現(xiàn)血壓反復,并發(fā)疾病多(糖尿病、糖尿病腎病、大量蛋白尿、高尿酸、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化)等特點。

1 病例介紹

患者,男,59歲,身高160 cm,體質(zhì)量73 kg,因“發(fā)現(xiàn)血壓升高18年,血壓控制不佳1個月”于2012年12月3日入院。患者于18年前體檢發(fā)現(xiàn)血壓升高,最高170/100 mmHg,口服藥物治療(具體不詳),血壓維持約150/100 mmHg。1年前在我院中醫(yī)科檢查尿蛋白(+),肌酐138 μmol·L-1;尿酸650.6 μmol·L-1, 24 h尿蛋白定量2.48 g,給予貝那普利10 mg,qd,同時行降尿酸治療,出院時血壓123/71 mmHg,尿蛋白(++),肌酐111 μmol·L-1,尿酸394.2 μmol·L-1。6個月前因血壓升高到175/95 mmHg,在當?shù)蒯t(yī)院換用比索洛爾5 mg,qd。1個月前自測發(fā)現(xiàn)血壓190/90 mmHg,無頭暈、頭痛等不適,為求進一步治療來我院心血管內(nèi)科治療。患者既往糖尿病史7年余,3個月前有過1次痛風發(fā)作,無吸煙、飲酒史,父母均有高血壓病史。入院體檢:體溫36.3℃,脈搏61次·min-1,呼吸:18次·min-1,血壓:176/91 mmHg。專科檢查未見明顯異常。胸部正側(cè)位X線片示左心室增大,主動脈粥樣硬化;心電圖:竇性心動過緩,不完全性右束支傳導阻滯。入院診斷:①高血壓3級(很高危);②2型糖尿病。

入院第2天給予比索洛爾5 mg,qd,苯磺酸氨氯地平5 mg,qd,臨床藥師建議比索洛爾換用血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制藥/血管緊張肽受體拮抗藥(angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blocker, ACEI/ARB)類藥物。第3天血壓波動在(140～165)/(70～85)mmHg,脈搏66次·min-1,檢查結(jié)果:凝血項、大便常規(guī)、血常規(guī)均正常;肌酐144 μmol·L-1,尿酸668.4 μmol·L-1,血鉀4.11 mmol·L-1,臨床藥師計算肌酐清除率=50.42 mL·min-1;尿常規(guī):pH 5.5,尿蛋白(++);尿微量清蛋白/尿肌酐292.2 mg·mmol-1;三酰甘油1.75 mmol·L-1,總膽固醇6.63 mmol·L-1,低密度脂蛋白4.45 mmol·L-1,高密度脂蛋白膽固醇0.92 mmol·L-1;頸動脈超聲:雙側(cè)頸動脈硬化伴斑塊形成。心臟彩色B超:符合高血壓病心臟改變,左室舒張順應性減退,射血分數(shù)65%。加用奧美沙坦片20 mg, qd,醫(yī)生在臨床藥師建議下將比索洛爾,改為阿羅洛爾10 mg,qd。第4天血壓波動在(150～180)/(70～90)mmHg,心率63次·min-1,實驗室檢查結(jié)果:24 h尿微量清蛋白3 081 mg;24 h尿蛋白定量3.47 g。24 h動態(tài)血壓(12-4):平均血壓160/87 mmHg,白天平均血壓163/88 mmHg,夜間平均血壓150/81 mmHg;24 h動態(tài)心電圖(12-4):①竇性心率(部分呈竇性心動過緩);②偶發(fā)房性期前收縮(1個);③偶發(fā)室性期前收縮(2個);④監(jiān)測全程ST-T無異常改變。平均心率65次·min-1,最慢心率44次·min-1(5∶13),最快心率105次·min-1(13∶48)。調(diào)整奧美沙坦片劑量為40 mg,qd。第8天冠狀動脈CT示冠狀動脈硬化。第9天血壓波動在(130～160)/(70～85)mmHg,心率74次·min-1,肌酐158 μmol·L-1;尿酸584 μmol·L-1;血鉀:3.9 mmol·L-1,呼吸睡眠暫停監(jiān)測示重度呼吸睡眠暫停綜合征。臨床藥師建議加用ACEI如培垛普利,從2 mg,qd小劑量起始,未被采納;醫(yī)師將氨氯地平調(diào)整為10 mg,qd。第11天血壓維持在約150/70 mmHg,心率65次·min-1,檢查結(jié)果:肌酐140 μmol·L-1,尿酸516 μmol·L-1。患者家屬要求出院,出院診斷:①高血壓3級(很高危);②2型糖尿病、糖尿病腎病、慢性腎功能不全代償期;③冠狀動脈鈣化;④脂肪肝。出院帶藥:阿羅洛爾片10 mg,qd;苯磺酸氨氯地平片10 mg,qd;奧美沙坦片40 mg,qd。對患者進行出院用藥教育如下:目前3種降壓藥物聯(lián)合治療血壓維持在150/70 mmHg,還未達標(目標血壓＜125/75 mmHg)。氨氯地平劑量增加3 d,還未發(fā)揮最大降壓療效,出院后應堅持每天自測血壓至少2次并記錄,2周后根據(jù)血壓情況再行決定是否調(diào)整治療方案。

2 入院前降壓治療方案的評價及優(yōu)化

患者在本次入院前1年使用貝那普利10 mg,qd,降壓、降蛋白尿治療合理。MICRO-HOPE研究(雷米普利)與AIPRI研究(貝那普利)等均證實血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)類藥物可有效減少尿清蛋白排泄量,延緩腎臟病變的發(fā)展。治療后尿清蛋白排泄量減少越明顯,心血管事件減少也越明顯。并發(fā)2型糖尿病患者,降壓治療以ACEI和ARB為首選[2]。IDNT試驗[3]證實了依貝沙坦對2型糖尿病患者在不依賴血壓下降的同時能保護腎功能,ACEI類藥物呈劑量依賴性地顯著減少尿清蛋白,且這一效應與降血壓作用無關。中等劑量貝那普利對該患者血壓控制較好,但半年前血壓出現(xiàn)波動,從側(cè)面說明糖尿病腎病有進展趨勢,進而導致血壓難以在貝那普利10 mg,qd劑量下得到有效控制,此時降壓方案的調(diào)整應該首選將貝那普利劑量加倍為20 mg,qd,視血壓控制情況再行考慮加用鈣離子拮抗藥(CCB)類藥物。

該患者在當?shù)蒯t(yī)院就診后,降壓治療將貝那普利10 mg,qd改為比索洛爾5 mg,qd,該方案調(diào)整不合理。首先,該患者并發(fā)糖尿病、糖尿病腎病、大量蛋白尿、高脂血癥,比索洛爾作為第2代β受體阻斷藥,對糖脂代謝及胰島素敏感性的不良作用雖然小于第1代,但就該患者而言,至少比索洛爾是無法比擬ACEI類藥物所帶來的降壓、降蛋白尿的獲益;其次,2003年《歐洲高血壓指南》和2005年《中國高血壓防治指南》均明確規(guī)定β受體阻斷藥在降壓治療中的適應證為心絞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、快速性心律失常及妊娠。對無心肌梗死、心力衰竭、冠心病、心絞痛、快速心房顫動或無交感神經(jīng)高度激活狀態(tài)的一般高血壓患者,尤其是并發(fā)糖尿病者β受體阻斷藥不推薦于一線用藥。因此,該患者調(diào)整比索洛爾單聯(lián)降壓治療不合理。在該治療方案下,到患者半年后來我院就診時,肌酐從1年前111μmol·L-1(正常)升高到144 μmol·L-1;24 h尿蛋白定量(UTP)2.48 g增加到3.47 g,雖然按照糖尿病腎病的分期仍屬于Ⅳ期,但腎功能有明顯惡化趨勢。血壓也沒有得到良好控制(入院時血壓176/91 mmHg)。

3 入院后降壓治療方案評價及優(yōu)化

3.1 藥物種類選擇

3.1.1 β受體阻斷藥的選擇 患者入院初始降壓方案給予氨氯地平5 mg,qd,比索洛爾5 mg,qd。根據(jù)“2”項討論,對該患者而言,這兩種降壓藥物聯(lián)合非最佳。腹部B超示患者前列腺增大伴鈣化,臨床藥師認為,一方面,第3代β受體阻斷藥阿羅洛爾兼有α1、β受體阻滯作用,因其α1受體阻滯而對前列腺平滑肌有松弛作用,尤其適用于老年人尤其是并發(fā)前列腺疾病的老年患者;另一方面,與第2代β受體阻斷藥相比,阿羅洛爾通過均衡的α1、β受體阻斷藥,減少了對末梢血管的阻力,同時α1受體阻斷藥對血脂和胰島素的抵抗可產(chǎn)生有益的影響。POOLE等[4]報道,長期(隨訪5年)使用α、β雙重受體阻斷藥,新發(fā)糖尿病的相對危險性較使用選擇性β受體阻斷藥減少22%; BAKRIS等[5]報道選擇性β受體阻斷藥會對HbA1c、三酰甘油及體質(zhì)量產(chǎn)生不良影響,而α、β雙重受體阻斷藥則無不良影響。日本的研究顯示,阿羅洛爾在肥胖(該患者的BMI28.9)的高血壓患者中,有改善胰島素敏感性的傾向,而選擇性β受體阻斷藥美托洛爾則有使胰島素敏感性降低的傾向。從代謝的角度講,比索洛爾脂溶性低,主要從腎臟排泄;阿羅洛爾脂溶性高,多從肝臟排泄。患者并發(fā)慢性腎臟疾病,選擇阿羅洛爾優(yōu)于比索洛爾。鑒于以上所述,臨床藥師認為,同為β受體阻斷藥,以阿羅洛爾換用比索洛爾對該患者而言合理。

3.1.2 CCB藥物的選擇 氨氯地平是目前臨床研究和循證醫(yī)學證據(jù)最豐富的CCB,2007年ESH/ESC高血壓指南中引用苯磺酸氨氯地平臨床研究高達40處。ALLHAT、VALUE、ASCOT研究均以苯磺酸氨氯地平為研究用藥,結(jié)果顯示苯磺酸氨氯地平降壓效果優(yōu)于ACEI、ARB及β受體阻斷藥,并且能夠長期持久控制血壓,從而減少心腦血管事件。該患者選擇氨氯地平作為降壓聯(lián)合用藥之一是合理的。

3.1.3 ARB/ACEI類藥物的選擇 該患者為單純收縮期高血壓,這是2型糖尿病特別是合并腎功能不全患者的一個常見問題,而高血壓的存在又直接影響糖尿病腎病腎功能損害的進展程度,可加速腎衰竭的發(fā)生。該患者目前24 h蛋白尿定量為3.47 g,屬于Ⅳ期糖尿病腎病,即顯性糖尿病腎病。此期的治療主要是控制血壓及血糖,而血壓的控制以ACEI和ARB為首選。

LIFE研究、MARVAL研究、PRIME研究以及ROADMAP研究等隨機化臨床試驗均有力證實了ARB對于高血壓與糖尿病患者的慢性腎病具有可靠的治療作用,2010年《中國2型糖尿病防治指南》也推薦了ARB類藥物降壓、降蛋白尿作為首選藥物。入院第2天,患者加用奧美沙坦20 mg,qd降壓、降蛋白尿治療是合理的。

入院第8天,患者血壓控制仍不佳,臨床藥師建議可加用ACEI類藥物如培垛普利,從小劑量起始, 2 mg,qd,未采納;臨床醫(yī)師將苯磺酸氨氯地平的劑量調(diào)整為最大劑量10 mg,qd,不符合高血壓治療原則中建議的小劑量聯(lián)合治療原則。臨床藥師仍然認為,保持氨氯地平劑量不變,加用ACEI類藥物如培哚普利從小劑量2 mg,qn開始,根據(jù)血壓和腎功能情況逐步調(diào)整劑量。

ARB可以抑制通過非ACE途徑產(chǎn)生的血管緊張肽Ⅱ的活性;ACEI可以抑制由于AT1受體阻斷誘導的代償性血管緊張素生成。二者聯(lián)合使用在降低蛋白尿、減少心血管事件方面增有強作用。MOGENSEN等[6]報道,在CALM研究中,坎地沙坦組使尿清蛋白下降24%,賴諾普利組為39%,坎地沙坦和賴諾普利聯(lián)合治療組為50%,基線蛋白尿水平越高,RAAS阻斷藥物獲益越大;除尿清蛋白改善以外,血壓降低也較單藥治療更明顯,并且部分參與了腎臟保護作用。皮耶羅[7]總結(jié)了RAAS雙重抑制對糖尿病患者蛋白尿影響的主要隨機對照試驗,RAAS雙重抑制比單藥治療除了可以更好的控制血壓水平,在抗蛋白尿效應上的優(yōu)越性也得到了證實,聯(lián)合用藥比單一藥物治療抗蛋白尿效用更強,并不是由于抗高血壓作用增強的結(jié)果,而是由于其可以更有效的抑制RAAS。因此,聯(lián)合應用這兩類RAAS抑制藥對大多數(shù)糖尿病腎病患者來說是可取的。

在不并發(fā)大量蛋白尿的高血壓、糖尿病患者的降壓治療中,一般不考慮ACEI和ARB的聯(lián)合使用,應用這種聯(lián)合治療方法使患者暴露于雙重RAAS抑制引起的不良反應的風險下是沒有必要的,例如高血鉀、急性腎功能惡化。但是,本病例患者高血壓并發(fā)大量蛋白尿, ACEI和ARB的聯(lián)合使用獲益大于可能出現(xiàn)的不良反應風險。臨床藥師認為降壓治療方案中可以考慮從小劑量ACEI類藥物如培哚普利2 mg,qn開始給藥。

3.2 服藥時間 根據(jù)患者動態(tài)血壓結(jié)果,與白天相比,患者夜間血壓下降幅度為收縮壓8.3%,舒張壓8.1%,屬于非杓型血壓。在晝夜血壓水平相同或相似的情況下,血壓晝夜節(jié)律減弱或消失者,靶器官損害及心腦血管事件的危險性明顯增加。因此,在降壓治療中有效控制夜間血壓并抑制清晨血壓快速上升,維持正常的血壓晝夜節(jié)律,對預防心血管事件具有重要的臨床意義。

易秋華等[8]研究非杓型高血壓患者口服氨氯地平5 mg,qd,血壓晝夜節(jié)律異常糾正的比例是晨起服藥組18.14%,夜間服藥組52.6%,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01);晚上服藥組清晨時段收縮壓和舒張壓顯著低于晨起服藥組。

從高血壓的時間治療學[9]考慮,該患者應該將氨氯地平安排在夜間(19∶00～20∶00)服用,夜間服用本品在有效平穩(wěn)降壓的同時,可恢復血壓正常晝夜節(jié)律,控制晨起高血壓,從而保護靶器官,減少心、腦、腎血管疾病的發(fā)生。

4 結(jié)束語

目前的循證醫(yī)學對降壓藥物聯(lián)合使用僅停留在小數(shù)量研究,或大規(guī)模研究中的一些亞組,尚未進一步較全面地(尤其應用24 h動態(tài)血壓監(jiān)測)、深入細致地研究各種不同藥物組合及不同劑量搭配的協(xié)同降壓作用。當然,循證醫(yī)學只能提供一個參數(shù)或指導,每例高血壓患者個體差異極大,必須辨證施治,因人而異地合理搭配進行個體化用藥。

本病例患者為代謝綜合征[2]并發(fā)慢性腎臟疾病、大量蛋白尿、高尿酸(曾有痛風發(fā)作史)、前列腺增大伴鈣化,降壓的同時要兼顧其他伴發(fā)疾病(如降蛋白尿)。ACEI/ARB類藥物是該患者的首選,二者聯(lián)合使用有獨立于增強降壓作用之外的降低蛋白尿作用; CCB藥物因降壓作用強,幾乎無不良反應而成為降壓治療的基石;第3代β受體阻斷藥兼有α受體阻斷作用,尤其適用于老年人伴有前列腺疾病的患者,該患者同時合并重度呼吸睡眠暫停,夜間易因為缺氧而出現(xiàn)反射性交感神經(jīng)興奮,使用阿羅洛爾可以降低呼吸暫停指數(shù)和血氧飽和度指數(shù)[10]。

綜上所述,臨床藥師認為,該患者的最佳降壓治療方案為氨氯地平5 mg,qn加奧美沙坦40 mg,qd加阿羅洛爾10 mg,qd加培哚普利2 mg,qn,根據(jù)血壓變化及腎功能情況逐漸增加培哚普利的用量。通過該病例分析,希望提高臨床藥師評價高血壓個體化降壓治療方案的能力,在臨床診療活動中,能夠及時、準確提出優(yōu)化的降壓治療方案。

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DOI 10.3870/yydb.2014.03.037

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R972;R969

A

1004-0781(2014)03-0397-04

2013-07-05

2013-08-12

惠紅巖(1980-),女,河南南陽人,主管藥師,碩士,研究方向:心血管臨床藥學。電話:0373-4404491,E-mail：xiang8zi@163.com。

鄭萍,女,碩士,副主任藥師。E-mail：zpm321@126.com。