群體藥動學用于大劑量甲氨蝶呤個體化給藥研究進展*

張媛媛,張永

(1.江蘇省腫瘤醫院藥劑科,南京 210009；2.南京醫科大學附屬南京兒童醫院藥學部,南京 210008)

·藥進進展·

群體藥動學用于大劑量甲氨蝶呤個體化給藥研究進展*

張媛媛1,張永2

(1.江蘇省腫瘤醫院藥劑科,南京 210009；2.南京醫科大學附屬南京兒童醫院藥學部,南京 210008)

大劑量甲氨蝶呤方案廣泛用于急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤和骨肉瘤的治療。綜述影響其吸收、分布、消除的各種因素,目前國內外大劑量甲氨蝶呤的群體藥動學研究狀況,以及運用群體藥動學研究方法開展大劑量甲氨蝶呤個體化給藥的研究進展。

甲氨蝶呤;給藥,個體化;藥動學,群體

大劑量甲氨蝶呤(high dose methotrexate,HDMTX)給藥方案主要用于急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤和骨肉瘤的治療。由于MTX在體內的吸收、分布、生物轉化和排泄存在著很大的個體差異[1],不良反應發生率受藥物濃度和機體暴露時間影響,個體化給藥顯得非常重要。群體藥動學(population pharmacokinetics,PPK)研究方法可以通過較少取樣點獲得患者的個體參數,進而實現用藥方案調整,是制定個體化給藥方案的有效手段。目前國內外有不少研究,力求探索影響MTX藥動學參數的因素,建立其群體藥動學模型,以及利用模型調整給藥方案,進行個體化給藥的嘗試。

1 影響MTX藥動學參數的因素

MTX在體內的吸收、分布、消除過程受多種因素影響,如年齡、性別、身高、體質量、種族、肝腎功能、合并用藥等,這些因素在一定程度上限制了該藥物在臨床上的應用。

1.1 人口學特征 用“體質量/身高”反映患兒體型情況,分析患兒胖瘦對藥物濃度影響,李秀賀等[2]研究結果提示體型偏瘦患兒藥物體內消除明顯快于體型偏胖者(P＜0.05)。張春燕等[3]考察了性別、年齡、體質量、堿化及水化情況,結果表明只有體質量對MTX的排泄有顯著性影響；楊麗華等[4]研究認為MTX消除速率與患兒年齡和身高相關；BRESSOLLE等[5]報道MTX的清除率與年齡呈負相關；ODOUL等[6]報道年齡和體質量與中央室清除率、表觀分布容積有關。

1.2 合并用藥 MTX絕大部分經腎以原型排泄,少部分經肝臟生物轉化后代謝,在這個過程中有很多轉運體與酶系參與:多藥耐藥相關蛋白家族[7]、乳腺癌耐藥蛋白家族、尿酸鹽轉運體家族、鈉-磷共轉運體家族、有機陰離子轉運體家族[8-10]、還原型葉酸載體[11]等,而這些轉運體同時參與其他藥物的消除過程,存在競爭抑制。因此在HD-MTX方案治療時,極有可能因合并用藥改變MTX消除過程。常見的藥物包括:非甾體類解熱鎮痛藥[12]、β-內酰胺類抗菌藥物[13]、磺胺類藥物和質子泵抑制藥等[14]。

MTX血漿蛋白結合率為50%,其消除過程可能受血漿蛋白結合率更高的藥物影響。頭孢曲松的血漿蛋白結合率為95%,DE MIGUEL等[15]認為該藥可影響MTX消除過程,而苯唑西林也有類似的藥物相互作用。

1.3 基因多態性 研究證實還原型葉酸載體基因G80A[16]、亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T[17-18]和ABC轉運蛋白2基因C24T[19]影響MTX的吸收、分布及消除過程。還原型葉酸載體80AA基因型患兒排泄延遲發生率高于GG/GA基因型患兒。HD-MTX群體藥動學研究有必要考察不同基因型對藥動學參數的影響。

1.4 肝腎功能 MORGACHEVA等[20]和林曉雯等[21]發現,腎功能受損的患者MTX的半衰期延長,且與腎功能損傷程度相關。SKARBY等[22]發現,血清肌酐升高50%可導致HD-MTX清除能力降低。WALL等[23]研究還提出既往使用過兩性霉素B(達30 mg·kg-1)者的MTX體內清除率會下降(P＜0.05),提示既往用藥引起腎功能損傷也有影響。

少量MTX在肝臟代謝為7-羥基甲氨蝶呤和2,4-二甲基-N10-甲基蝶呤酸,肝功能降低理論上將影響代謝。DUPUIS等[24]發現,天冬氨酸氨基轉移酶與MTX清除率緊密相關。

2 HD-MTX的PPK研究

現有的HD-MTX方案的PPK研究多致力于建立并驗證PPK模型,定性和定量分析潛在的影響因素,提供個體化治療的可能。

張春燕等[3]考察了329例急性淋巴細胞白血病患兒的性別、年齡、體質量、堿化及水化情況及生化指標等因素對藥動學參數的影響。其確定的PPK模型為一房室一級消除模型。模型中只有體質量對MTX的藥動學過程有顯著性影響,體質量越大的患兒MTX血藥濃度下降越快,偏瘦的患兒易出現排泄延遲。

張峻等[25]研究了96例次給予3 g·(m2)-1HDMTX的急性淋巴細胞白血病患兒,收集血藥濃度數據376個,定量分析了患兒年齡、性別(男/女=66/30)、體質量、體表面積、種族、水化量、堿化量等固定效應對MTX的PPK參數的影響。結果顯示,性別、體表面積及給藥前堿化量對中央室血漿清除率的影響均差異有統計學意義,年齡對外周室血漿清除率及分布容積有影響(P＜0.01)。提示體質量越大,化療前堿化越充分,男性患兒,中央室血漿清除率越大；年長患兒的在組織中排泄較快。

劉玲等[26]的研究提示,5 g·(m2)-1HD-MTX持續輸注24 h在淋巴惡性腫瘤患兒體內符合二室一級消除模型。患兒外周血白細胞對中央室血漿清除率、血漿尿素氮對中央室分布容積、血小板對外周室分布容積在一定范圍內可能有影響。其中白細胞和血小板為患兒本次化療前1～3 d的血常規結果,提示給藥前患兒骨髓增生程度及感染控制情況、腎功能等都可能會影響此次療程MTX的代謝情況,可能是不同患兒不同療程之間MTX代謝差異的原因之一。研究提示白細胞和血小板越高,清除速度越快,因此化療間隙一定要積極避免感染以及嚴格掌握化療的血常規指標,從而避免排泄延遲、骨髓抑制、延誤下次化療等不良后果。該研究未發現年齡與藥物消除的相關性,但并不提示與上面提及的研究結果沖突,原因可能在于入組對象年齡分布區間較窄,在現有的研究樣本數基礎上無法提示差別。

楊麗華等[4]對隨機接受3種劑量HD-MTX方案的18例患兒,共43例次的PPK研究證實,年齡、身高對PPK參數有影響,呈二室一級消除藥動學模型。該研究再次證實年齡因素的影響,并提出身高越高,外周室分布體積越小,可能是由于身高因素通過影響體表面積、脂肪比例等途徑間接發揮作用。

FUKUHARA等[27]的PPK研究提出,劑量和肌酐清除率是影響日本成人急性淋巴細胞白血病患者MTX消除的最重要因素；PIARD等[28]對法國急性淋巴細胞白血病患兒的研究提示,體質量、體表面積和年齡是主要影響因素；AUMENTE等[29]對49例西班牙急性淋巴細胞白血病患兒的研究提示,年齡和體質量影響MTX的清除率及中央室表觀分布容積。

綜合上述研究,影響藥動學過程的眾多參數中仍有一些共性因素,值得后續研究關注:①化療前積極的控制感染,促進骨髓恢復,充分堿化尿液有助于MTX的排泄；②年齡較大、體質量較大的患兒排泄越快；③一項近100例的研究提示男性排泄更快,但入組例數更大的研究卻未得到該結論,提示今后臨床研究可以加強觀察,予以證實。

3 基于PPK研究的個體化給藥實踐

PPK方法兼顧群體值與變異性,研究若僅停留在模型建立和分析影響因素階段,仍不能充分發揮其在個體化治療方面的潛能。國內外已有部分學者利用自建的PPK模型,開展個體化給藥的臨床實踐。

HD-MTX給藥方案的治療窗比較窄,臨床要求快速靜脈滴注以迅速達到治療濃度,同時在長時間持續靜脈滴注過程中維持濃度在治療窗內。WALL等[23]指出對復發患兒的HD-MTX個體化治療,可使這些有過MTX治療史的患兒減少相關不良反應,且治療穩態濃度控制更佳；有研究根據貝葉斯估算結果調整HDMTX治療方案使患者受益:ODOUL等[6]利用已構建的PPK模型,利用48 h血藥濃度和貝葉斯參數估算解救至安全濃度的時間,從而可以減少頻繁取血,提高治療依從性,降低醫療成本。DUPUIS等[24]對于接受HD-MTX化療的骨肉瘤患者,通過采集3.5～4.5 h的血藥濃度,借助經貝葉斯反饋計算得的個體藥動學參數,在第6～8小時調整給藥方案來幫助患者達到目標濃度,可以優化亞葉酸鈣的解救方案。

楊麗華等[30]用PPK方法分析HD-MTX持續靜脈滴注時間和解救開始時間,提示1,3,5 g·(m2)-1劑量的最短持續靜脈滴注時間(8～11 h)和最晚解救開始時間(MTX靜脈滴注結束后的10.0～17.5 h)。在另一項研究中,楊麗華等[31]據已建立的HD-MTX的PPK模型,將MTX給藥后第1小時和第6小時的血漿濃度作為反饋信息,用貝葉斯法估算MTX的穩態濃度。估算結果提示約40%患兒需要予以給藥方案調整,以維持血藥濃度在治療窗內；根據模型參數調整后,幾乎全部患兒的血藥濃度可以達到調整目標。經該方法優化過的病例中不良反應發生的程度和頻率均比傳統方式低。

華瑛等[32]利用24例患兒(105個療程)MTX開始輸注后l,6 h的血藥濃度,經NONMEM軟件推算療程內的總清除率預測值和穩態血藥濃度,結果約40%的療程需要予以調整劑量,該比例與楊麗華等[30-31]的研究結果非常接近。經調整MTX輸注速度和劑量(于給藥后第8小時),第23小時復測血藥濃度,約90%療程的血藥濃度實測值控制在目標范圍。

3 結束語

筆者綜述了人口學特征、合并用藥、血液生化指標、轉運體和酶系基因多態性、肝腎功能以及一些其他等變異性因素對HD-MTX的藥動學參數的影響,國內外HD-MTX的PPK研究概況。由于不同的研究規模,研究對象不同的遺傳背景,不同疾病進展情況和治療階段等因素,每個報道的藥動學模型、固定效應參數及其群體值都存在一定差異。大多數研究提示HD-MTX體內消除過程為二室模型,一級消除過程,該過程主要受患者年齡、體質量/體表面積的影響,但仍存在其他房室模型、影響因素的報道。盡管有研究支持轉運體和酶系的基因多態性會影響MTX的消除,但可能受到研究規模的限制,沒有研究在PPK模型建立階段考察不同基因型的之間消除速度的差別。

已有少量研究者報道了PPK研究方法具體應用于HD-MTX方案個體化治療的臨床實踐。這些臨床實踐通過預測解救結束時間,預測個體的穩態濃度,可以通過調整亞葉酸鈣解救量,調整MTX輸注速度和劑量來實現個體化給藥。楊麗華等[31]和華瑛等[32]的研究結果還提示約40%的患者需要調整劑量,這也為PPK的臨床應用提出了迫切的要求。

建立符合中國人群特征的HD-MTX的PPK模型,應用于個體化給藥的臨床實踐,可提高臨床療效,降低藥物不良反應,是藥學工作者參與藥物治療、提高藥物治療水平的有效途徑。

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DOI 10.3870/yydb.2014.05.028

R979.1;R969.1

A

1004-0781(2014)05-0637-04

2013-06-14

2013-09-23

*南京市2011年度科技發展計劃(2011YXX016)

張媛媛(1980-),女,江蘇南京人,主管藥師,學士,研究方向:醫院藥學和臨床藥學。電話:025-83283407,E-mail:double-z@yeah.net。

張永(1980-),男,江蘇南京人,主管藥師,碩士,研究方向:臨床藥學。電話:025-83117533,E-mail:fusematic@163.com。