咪達唑侖治療癲癇持續狀態的臨床研究*

張建磊王朝輝李郭飛常娜劉大建賀維亞

咪達唑侖治療癲癇持續狀態的臨床研究*

張建磊①王朝輝①李郭飛①常娜①劉大建①賀維亞①

目的：探討咪達唑侖治療癲癇持續狀態的臨床效果。方法：選取本院2012年1月-2014年1月收治的癲癇持續狀態患者52例，隨機分為對照組和咪達唑林組，給予常規治療的同時，咪達唑侖組給予咪達唑侖，對照組采用地西泮控制癲癇持續狀態。結果：咪達唑侖組的總有效率為92.3%，對照組的總有效率為80.7%，兩組總有效率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。咪達唑侖組癲癇狀態控制時間（36.5±4.73）min，對照組的癲癇狀態控制時間（47.9±5.8）min，兩組的癲癇控制時間比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。咪達唑侖組合并1例肺部感染，1例低血壓，對照組出現2例肺部感染，1例低血壓，經過對癥處理后均緩解。兩組不良反應比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：咪達唑侖用于治療癲癇持續狀態起效快、療效好、安全。

咪達唑侖； 癲癇持續狀態； 驚厥

癲癇持續狀態（Status Epilepticus，SE）或稱癲癇狀態，傳統定義是指一次癲癇發作持續30 min以上不自動緩解，或者兩次發作間隙期意識尚未完全恢復而又再發，目前觀點認為如果出現全面強直陣攣發作持續5 min以上就該考慮癲癇持續狀態的診斷，須緊急處理。報道顯示癲癇持續狀態的發病率為18.1/10萬～41.0/10萬[1]，是神經內科常見急危重癥。癲癇持續狀態若不及時控制，會因高熱、循環衰竭、電解質紊亂或神經元興奮毒性等造成不可逆的腦損傷、危及生命，及時終止癲癇持續狀態是治療的關鍵。癲癇持續狀態的常見原因有不恰當的停用抗癲癇藥、急性腦病、腦卒中、腦炎、外傷、腫瘤和藥物中毒引起，個別患者原因不明[2-3]。治療癲癇狀態的傳統藥物有地西泮、苯巴比妥以及丙戊酸鈉、丙泊酚等，這些傳統藥物存在療效不理想或者副作用較大等問題[4-5]。因此臨床亟需更為安全、有效的治療方法，本研究擬觀察咪達唑侖治療癲癇持續狀態的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2012年1月-2014年1月收治的癲癇持續狀態患者52例，男28例，女24例，年齡16～56歲，平均（38.1±10.2）歲。發作時患者出現昏迷、呼吸節律不規則、心律失常、水電解質及酸堿平衡紊亂、腦組織水腫甚至呼吸、循環衰竭等危重情況。52例患者中包括顱腦外傷13例，急性病毒性腦炎12例，急性細菌性腦膜炎4例，顱內出血11例，腦梗死10例，不明原因2例。用隨機數字表法將患者隨機分為咪達唑侖組26例和對照組26例。

1.2 治療方法 52例患者入院后均給予常規氧氣吸入、降顱壓、糾正水電解質平衡紊亂及酸堿失衡等治療，積極治療原發病。密切監測患者的意識、瞳孔、心率、血壓、氧飽和度等指標。咪達唑侖組入院后立即建立專用靜脈通道，首次給予咪達唑侖0.1 mg/kg靜脈注射，后給以0.1 mg/（kg·h）靜脈滴注維持。如癲癇再度發作給予0.1 mg/kg咪達唑侖，維持量加至0.15 mg/（kg·h）靜脈滴注至癲癇控制，持續24 h無癲癇發作，逐漸減量至停藥。對照組：入院后給予常規治療、對因治療、嚴密監護生命體征同咪達唑侖組，建立地西泮專用靜脈通道，首次劑量10 mg，緩慢靜脈注射，以1.5 μg/（kg·min）靜脈滴注維持，最大劑量不超過3 μg/（kg·min）。

1.3 療效標準 用治療1 h后癲癇發作的次數作為判斷標準?？刂疲喊l作停止，且48 h無發作；顯效：發作頻率減少≥75%；有效：發作頻率≥50%；無效：發作頻率減少＜50%?？傆行?控制+顯效+有效。

1.4 統計學處理 所有數據采用SPSS 19.0 軟件進行統計學分析，以（±s）表示，采用t檢驗。計數資料采用 χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較 咪達唑侖組控制15例，顯效6例，有效3例，無效2例，總有效率為92.3%；對照組總有效率為80.7%，兩組治療總有效率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療效果比較

2.2 兩組癲癇持續狀態控制時間比較 咪達唑侖組的癲癇狀態控制時間為（36.5±4.73）min，對照組癲癇狀態控制時間為（47.9±5.8）min，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 兩組不良反應比較 兩組患者治療過程中均未出現休克、多臟器功能衰竭等嚴重并發癥，咪達唑侖組出現1例肺部感染，1例低血壓，對照組出現2例肺部感染，1例低血壓，經對癥處理后均獲緩解。兩組不良反應比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

咪達唑侖（midazolam）是1，2-環狀結構的1，4-苯二氮卓類化合物，新型苯二氮卓類藥，通過促進γ-氨基丁酸（GABA）與A型GABA受體結合，激活神經元細胞膜的化學門控氯離子通道，使氯離子內流增加，產生抑制性突觸后電位（IPSP），發揮對神經系統的抑制作用[6-7]。具有抗焦慮、肌肉松弛、鎮靜、催眠等藥理作用。開始的時候咪達唑侖是作為麻醉劑得到廣泛臨床應用的，研究人員在動物實驗中發現了該藥的抗驚厥作用，以后相繼有應用于人類癲癇病例的報道，這些研究結果顯示靜脈應用（包括靜脈點滴、靜脈推注）咪達唑侖能有效終止人類的驚厥發作，亦能有效治療癲癇持續狀態[8]。本項研究顯示，咪達唑侖適用于各種病因（包括腦血管病、中樞神經系統感染、外傷等）引起的癲癇持續狀態，總有效率高達92.3%，這個研究結果與之前的文獻[9]報道一致。咪達唑侖化學結構式中的苯唑環在pH值為酸性時打開而使藥物能溶于水[10]，在生理pH值條件下，環狀結構關閉而變為脂溶性，這個優勢令藥物能夠迅速通過血腦屏障進入中樞神經系統發揮作用。在本項研究中，咪達唑侖的癲癇持續狀態控制時間為（36.5±4.73）min，明顯短于地西泮的控制時間（47.9±5.8）min。并且由于以下原因：（1）咪達唑侖與中樞神經系統苯二氮卓受體親和力高，其結合力是地西泮的3倍，其效價是地西泮的2～3倍[11]；（2）咪達唑侖可以更快速地到達終止驚厥有關的受體部位[12]，當頑固性驚厥不能被地西泮、丙戊酸鈉、苯巴比妥等傳統抗癲癇藥終止時，咪達唑侖仍然有效。咪達唑侖另外一個突出優點是可以多途徑給藥，它的水溶性特性決定了通過肌肉注射及口鼻黏膜給藥也是同樣有效的，在靜脈通道尚未建立的時候，可以肌肉注射或通過口鼻黏膜給藥。這一特性在醫院以外的環境中處理突發癲癇持續狀態的患者時，顯得尤為重要，這也使得咪達唑侖凸顯出作為急診用藥的優勢和潛力。藥物安全性方面，咪達唑侖對循環系統、呼吸系統的抑制作用較弱，用量在1～8 μg/（kg·min）范圍內安全可靠，劑量超過8 μg/（kg·min）可出現輕微的呼吸、循環抑制作用，通常不需要氣管插管和機械通氣，將藥物減量后可很快恢復[13]。咪達唑侖的半衰期只有1～2 h，一般2 min起效，能與葡萄糖和鹽水混合，有報道最長靜脈點滴12 d后，無明顯蓄積性[14]，其代謝產物仍有抗驚厥活性[15]。少數患者停藥后出現反跳，故停藥宜慢。

綜上所述，咪達唑侖具有廣泛的治療范圍和良好的治療效果，是一種安全可靠、給藥途徑多樣、起效快、副作用小的抗癲癇持續狀態藥物。

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Clinical Study of Midazolam in Treatment of Status Epilepticus

/ZHANG J ian-lei，WANG Zhao-hui，LI Guo-fei，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（26）：001-003

Objective：To investigate the efficiency of midazolam in treatment of status epilepticus. Method：52 patients with status epilepticus （from January 2012 to January 2014） were randomly divided into control group and midazolam group， the former were given conventional treatment and diazepam， while midazolam group were given conventional treatment and midazolam. Result： The total effective rate of midazolam group was 92.3%； the total effective rate of the control group was 80.7%， the difference was statistically significant（P＜0.05）.Midazolam group‘s control time was （36.5±4.73）min， control group’s control time was （47.9±5.8）min， the difference was statistically significant（P＜0.05）.There were one case of pulmonary infection， one case of hypotension in midazolam group，while two cases of pulmonary infection， one case of hypotension in control group，all these cases were relieved after symptomatic treatment.The difference was not statistically significant in adverse reactions between two groups（P＞0.05）. Conclusion：Midazolam is safe， effective and rapid onset in treatment of status epilepticus.

Midazolam； Status epilepticus； Convulsions

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.26.001

2014-04-14） （本文編輯：陳丹云）

河南省科技廳基礎與前沿技術研究項目（132300410383）河南大學校內科研基金一般項目（2010YBZR034）

①河南大學淮河醫院 河南 開封 475000

張建磊

First-author’s address：The Huaihe Hospital of Henan University，Kaifeng 475000，China