改良FOLFOX6新輔助化療與術后化療治療進展期胃癌的臨床效果比較

賀新偉 薛迪新

浙江省瑞安市人民醫院，浙江瑞安325200

改良FOLFOX6新輔助化療與術后化療治療進展期胃癌的臨床效果比較

賀新偉 薛迪新▲

浙江省瑞安市人民醫院，浙江瑞安325200

目的比較改良FOLFOX6新輔助化療與術后化療治療進展期胃癌的臨床效果及不良反應。方法選擇2009年3月～2010年6月瑞安市人民醫院60例經組織學證實的局部進展期或轉移性胃癌患者，分為改良FOLFOX6新輔助化療組（術前組）、改良FOLFOX6術后輔助化療組（術后組），化療4周后進行療效評價，觀察兩組臨床效果、疾病進展時間、生存時間和不良反應。結果術前組總有效率及腫瘤控制率（50.0%、76.7%）均高于術后組（43.3%、70.0%），差異有統計學意義（χ2=5.90，5.88，均P＜0.05）。術前組Ⅲ～Ⅳ度不良反應發生為8例，術后組Ⅲ～Ⅳ度不良反應發生為13例，差異有統計學意義（χ2=10.76，P＜0.05）。術前組腫瘤進展時間少于術后組[（10.4±2.4）個月比（16.9±1.7）個月]，2年生存率高于術后組（86.67%比66.67%），差異有統計學意義（t=7.71，χ2= 8.02，均P＜0.05）。結論改良FOLFOX6新輔助化療相對于改良FOLFOX6術后輔助化療而言，其療效和腫瘤進展時間、生存時間比較更佳，預期將為臨床進展期胃癌的治療提供新的高效安全的化療方案，能有效提高進展期胃癌患者生存時間和生活質量，減少患者經濟負擔。

改良FOLFOX6曰新輔助化療曰術后化療曰進展期胃癌

胃癌是消化系統最常見的惡性腫瘤，致死率居各類腫瘤的第2位。當前，外科手術切除依然是唯一可能根治胃癌的手段，但根治術后仍有較高局部區域復發率（22%～94%）和遠處轉移率[1]，且早期胃癌患者臨床癥狀往往不典型甚至缺乏癥狀，導致大多數患者確診時多為進展期胃癌，而對于大多數胃癌患者來說，外科手術難以達到生物學意義上的根治[2]。近年來，新輔助化療因其可有效降低胃癌臨床分期和提高根治性切除率，因此受到外科醫師重視[3]。然而由于傳統的進展期胃癌新輔助化療方案基本沿用了胃癌根治術后輔助化療的基本方案，存在治療總有效率低、根治性切除率低和毒副作用大等缺點，致使該方法不能在臨床治療中進行推廣應用。改良FOLFOX6方案是目前應用較為成熟且可信度較高的改良型新輔助化療法，該方法首先在治療結腸癌中成效顯著，同時對胃癌Ⅱ期及進展期胃癌的治療也有一定的效果。但關于全面比較及研究改良FOLFOX6方案在進展期胃癌中的報道相對匱乏，不能夠系統地解釋改良FOLFOX6在應用中的療效及注意事項。鑒于此，為了明確改良FOLFOX6在治療進展期胃癌中的效果及引起的不良反應，本研究擬設計將浙江省瑞安市人民醫院（以下簡稱“我院”）腫瘤外科收治的進展期胃癌患者隨機分為改良FOLFOX6新輔助化療組和術后化療組，觀察、比較和分析兩組化療前后臨床療效、不良反應、腫瘤進展時間、生存時間差異，探討改良FOLFOX6新輔助化療的臨床應用的價值，以期為改良FOLFOX6在治療NAC中的應用提供臨床數據支持。現將研究報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院腫瘤外科2009年3月～2010年6月收治住院的進展期胃癌患者60例，將其分為改良FOLFOX6新輔助化療組（術前組）和改良FOLFOX6術后輔助化療組（術后組）。術前組30例，其中男18例，女12例；年齡42～78歲，中位年齡58.33歲；中分化腺癌12例，低分化腺癌9例，印戒細胞癌9例；臨床分期：Ⅱ期8例，Ⅲ期13例，Ⅳ期9例；KPS評分均＞70分。術后組30例，其中男20例，女10例；年齡41～79歲中位年齡56.18歲；中分化腺癌12例，低分化腺癌10例，印戒細胞癌8例；臨床分期：Ⅱ期患者10例，Ⅲ期患者9例，Ⅳ期患者11例，KPS評分均＞70分。兩組患者在年齡、性別、病程分期、病理類型指標等方面差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準

①所有病例均經胃鏡活檢，病理學證實為胃腺癌；②cTNM分期為T3～4NanyM（依據2009年UICC TNM分期標準：主要依據腹部CT，并結合胃鏡、B超等，必要時超聲內鏡，MRI、PET/CT、上消化道造影等）；③患者年齡18～80歲；④Karnofsky評分≥70分；⑤預計生存時間≥3個月；⑥既往無根治或姑息手術、放化療史等的初治患者；⑦主要器官功能正常，無化療禁忌證；⑧患者簽署化療知情同意書。

1.3 治療方法

1.3.1 術前組采用改良FOLFOX6方案新輔助化療組。改良FOLFOX6化療方案如下：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴入＞2 h，第1天；亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴入，第1天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈滴入＜2 h，第1天；隨后予5-氟尿嘧啶2.4 g/m2，持續靜脈滴入46 h。21 d為1個化療周期，共3個周期。化療過程中常規使用升白安片及利血生片各2片，3次/d，預防及控制白細胞降低；止吐藥昂丹司瓊針8 mg化療前30 min靜推1次；制酸劑洛賽克針40 mg，1次/d，靜推。

1.3.2 術后組手術方式同上，術后4～6周開始行改良FOLFOX6方案術后輔助化療，化療前及3個周期后4周進行全面檢查。

1.4 觀察指標及評價標準

臨床療效：所有病例均在化療4周后行療效確認。參考2000年由美國和加拿大國立癌癥研究所，歐洲癌癥研究和治療組織提出的實體瘤療效反應評價標準來進行療效評估[4]。總有效：完全緩解+部分緩解；腫瘤控制=完全緩解+部分緩解+穩定。

不良反應：化療毒性的評定依據WHO毒性反應評價標準判定[5]，通常分為0～Ⅳ度，嚴重不良反應指Ⅲ度以上。

其他：腫瘤進展時間及2年生存率。

1.5 統計學方法

采用SPSS 14.0軟件進行統計分析，正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

結果顯示，術前組總有效率及腫瘤控制率均高于術后組，差異有統計學意義（χ2=5.90、5.88，均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較（例）

2.2 兩組不良反應比較

結果顯示，兩組均無化療相關死亡。其中術前組發生Ⅲ～Ⅳ度不良反應為8例，術后組發生Ⅲ～Ⅳ度不良反應為13例，兩組比較，差異有統計學意義（χ2=10.76，P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組腫瘤進展時間堯2年生存率比較

結果顯示，術前組腫瘤進展時間少于術后組，2年生存率高于術后組，差異有統計學意義（t=7.71，χ2= 8.02，均P＜0.05）。見表3。

表2 不良反應比較（例）

表3 兩組腫瘤進展時間、2年生存率比較

3 討論

胃癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，也是世界第二大癌癥死亡原因[6]。迄今為止，手術切除仍然是治療胃癌的最重要手段，且唯有根治性切除方可治愈。但研究表明，超過七成的胃癌患者就診時已屬進展期[7]，因此，進展期胃癌應當采用綜合化療、放療、分子生物等多種模式進行治療。化療是胃癌綜合治療的主要組成部分之一，在胃癌的治療中起重要的作用。目前，臨床上研究及應用較多的是術后輔助化療，理論上術后輔助化療可通過殺滅體內殘存的微小轉移灶以延長生存期，但臨床實驗顯示其在胃癌中的收效甚微，結果不令人滿意。

近年來，新鋪助化療受到國內外相關領域的重點關注。它可早期治療微小轉移灶；清除手術可能殘留的腫瘤細胞，使腫瘤細胞活力降低，不易播散入血；確定患者對化療的敏感性；避免抗藥性；腫瘤縮小有利于腫瘤切除，對患者術后治療計劃的制訂和判定預后具有重要意義。目前，進展期胃癌新輔助化療國內外尚無一個公認的標準方案。因此，如何選擇高效低毒的化療方案成為目前NAC治療進展期胃癌的探索目標和迫切需要。

當前，以鉑類和氟尿嘧啶為基礎的化療方案仍然被公認為是胃癌的基礎化療方案。近年來，新藥如紫杉類、奧沙利鉑、伊立替康以及卡培他濱、替吉奧膠囊等的出現促進了胃癌化療的發展。奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥，與順鉑有著相似的作用機制，但相對順鉑而言，抑制DNA的能力更強，結合速度更快，細胞毒作用更強，而不良反應更少。5-氟尿嘧啶（5-Fu）為作用于S期的周期性特異性藥物，與OXA聯合應用具有協同作用[8]。甲酰四氫葉酸鈣是5-Fu的生化調節劑，與5-Fu合用能促進氟尿嘧啶脫氧核甘酸與胸甘酸合成酶（TS）的穩定結合，增加5-Fu的細胞庫容，從而大大提高5-Fu的療效[9]。由法國De-Gramont教授牽頭從1984年起創立的草酸鉑與亞葉酸鈣/5-Fu組成的聯合方案稱為FOLFOX方案，因使用劑量和時間形式多樣而形成了FOLFOX1～7系列方案[10]。FOLFOX6的治療方案是在FOLFOX4的基礎上，將5-FU推注的次數從2次減到1次，并將連續靜脈滴注的總量提高到2400 mg/m2，持續46 h。取消5-FU推注可以減少中性粒細胞降低的發生，且更簡單易行。

研究發現FOLFOX6方案用于進展期胃癌的新輔助化療，結果顯示其能有效提高療效和獲得較好的根治性切除率，在治療晚期胃癌發生時候也具有較高的療效，且初治患者的有效率高于復治者，其引起的毒副作用也可以耐受，在治療進展期胃癌時有效率可達50%左右，但會引起不同程度的骨髓抑制、胃腸道反應及神經毒性反應，一般患者較耐受[11-14]。近年來國內外研究發現FOLFOX6方案對胃癌也頗具療效，但主要應用于術后輔助化療，但臨床療效報道存在差異[15-18]。鑒于此，有研究者嘗試將FOLFOX6方案用于進展期胃癌的新輔助化療，結果顯示其能有效提高療效[19-21]。然而，FOLFOX6新輔助化療在進展期胃癌中的應用研究仍相對較少，有待進一步研究。

鑒于此，筆者對改良FOLFOX6新輔助化療法進行了研究。結果顯示，術前組在總有效率、腫瘤控制率、不良反應、腫瘤進展時間、生存率方面均優于對照組，說明獲得改良FOLFOX6方案相在治療進展期胃癌的臨床療效相對于改良FOLFOX6術后輔助化療組具有更佳的療效，且不良反應更少，研究結果顯示改良FOLFOX6方案能有效延長進展期胃癌患者生存時間，提高進展期胃癌患者生活質量，同時改良FOLFOX6方案的相對經濟性將為患者減少經濟負擔，將為改良FOLFOX6方案中的相關藥物的相關產業帶來巨大的經濟效益。

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Comparative study of the clinical efficacy in the treatment of advanced gastric cancer chemotherapy between improved FOLFOX6 neoadjuvant chemotherapy and postoperative chemotherpy

HE XinweiXUE Dixin▲The People's Hospital of Rui'an City,Zhejiang Province,Rui'an325200,China

Objective To observe the clinical effect and adverse reaction of modified FOLFOX6 neoadjuvant chemotherapy and postoperative chemotherapy in advanced gastric cancer.Methods 60 patients with histologically proven locally advanced or metastatic gastric cancerin March 2009 to June 2010 in the People's Hospital of Rui'an City were randomly divided into modified FOLFOX6 neoadjuvant chemotherapy group(preoperation group),chemotherapy group modified FOLFOX6 operation(postoperation group),the therapeutic effect was evaluated after 4 weeks,the clinical curative effect,disease progression and survival time,adverse reaction were observed.Results The total effectiveness and tumor control rate of preoperation group were 50.0%,76.7%,which were higher than those of postoperation group(43.3%, 70.0%),with statistical significance between the two groups(χ2=5.90,5.88,all P＜0.05).The preoperation group forⅢ-Ⅳdegree of adverse reactions were 8 cases,and the postoperation group were 13 cases,there was significant difference(χ2=10.76,P＜0.05).The tumor progression time was shorter in preoperation group than that in postoperation group[(10.4±2.4)months vs(16.9±1.7)months],and survival rate in 2 years was higher in preoperation group than that in postoperation group(86.67%vs 66.67%),there were significant differences between two groups(t=7.71,χ2=8.02, all P＜0.05).Conclusion The curative effect and tumor progression,time survival time in modified FOLFOX6 neoadjuvant chemotherapy is better than the improved FOLFOX6 postoperative adjuvant,That is expected to provide efficient and safe new chemotherapy for the treatment of advanced gastric cancer,and can effectively improve survival time and quality of life and reduce the economic burden of the patients with advanced gastric cancer.

Modified FOLFOX6;Neoadjuvant chemotherapy;Postoperative chemotherapy;Advanced gastric cancer

R735.2

A

1673-7210（2014）11（b）-0017-04

2014-07-18本文編輯：蘇暢）

浙江省瑞安市科技計劃項目（編號YY2014024）。

▲通訊作者