剪切波速與4種評分系統對慢性乙型肝炎患者早期肝硬化的預測價值研究

毛達峰，高國生，胡耀仁，祝成亮

剪切波速與4種評分系統對慢性乙型肝炎患者早期肝硬化的預測價值研究

毛達峰，高國生，胡耀仁，祝成亮

目的研究聲脈沖輻射力成像（ARFI）技術測量的肝臟剪切波速度及4種常用纖維化評分無創評估慢性肝炎患者早期肝硬化化的臨床價值。方法運用AFRI技術對235例經肝活檢證實的慢性乙型肝炎患者測量肝臟剪切波速，同時檢測血清學指標計算APRI、Forns、S指數、FIB-4 4種評分。所有患者肝臟纖維化程度按Scheuer系統標準分為S0～S4，S0～S3者為肝纖維化組，＞S3者為早期肝硬化組。采用ROC曲線評價剪切波速、4種常用纖維化評分單項及聯合應用對早期肝硬化的診斷價值。結果早期肝硬化組的剪切波速與4種常用纖維化評分均顯著高于肝纖維化組（均＜0.01），且剪切波速與肝臟纖維化程度（S）、APRI、Forns、S指數、FIB-4均有較好的相關性(=0.464、0.321、0.423、0.394、0.347，均＜0.01)。剪切波速、APRI、Forns、S指數、FIB-4診斷早期肝硬化的曲線下面積（AUC）分別為0.886（0.804～0.968）、0.707（0.602～0.813）、0.863（0.791～0.934）、0.773（0.688～0.857）、0.831（0.755～0.906）。單項指標中剪切波速的診斷價值最好（AUC達到0.886），以1.50 m/s為截點，其預測的敏感性和特異性分別為85.19%和85.24%。對剪切波速和4種常用纖維化評分進行多因素Logistic回歸分析構建聯合預測模型，其AUC達到0.917。結論基于APRI技術的肝臟剪切波速度對慢性乙型肝炎患者早期肝硬化的預測有較好的臨床應用價值，與其他無創診斷指標聯合應用可以提高預測的準確性。

肝炎，乙型，慢性；肝硬化；聲觸診組織量化技術；肝臟剪切波速度；纖維化評分

超聲彈性成像是一種新型超聲診斷技術，可以提供組織彈性的信息，彌補了傳統超聲醫學成像模態的不足。超聲彈性成像技術包括瞬時超聲彈性成像（TE）、聲脈沖輻射力成像（ARFI）、實時組織超聲彈性成像（RTE）等[1]。近年來，彈性成像在肝纖維化和早期肝硬化診斷方面的應用成為臨床研究的熱點，利用Fibro-Scan檢測瞬時超聲彈性成像（TE）被認為對肝纖維化和肝硬化有良好的診斷價值[2-3]。作為一種新型的評估肝臟彈性的方法，有人認為聲脈沖輻射力成像（ARFI）可以與FibroScan的應用價值相媲美[4]。本文通過評價運用ARFI技術測量的肝臟剪切波速與4種常用纖維化評分（APRI、Forns、S指數、FIB-4）對慢性乙型肝炎患者早期肝硬化預測價值的優劣，為臨床更好的運用ARFI技術提供實驗證據。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2010年10月至2013年4月在寧波市第二醫院住院的慢性乙型肝炎患者235例，男150例，女87例，中位年齡38.00（30.00～44.00）歲，診斷標準依據參考文獻[5]。除外其他病毒感染、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病、妊娠或哺乳期婦女，均未進行抗病毒治療。本研究通過寧波市第二醫院醫學倫理委員會審核同意；研究開始前，征得研究對象同意并簽署書面告知同意書。

1.2 儀器和方法

1.2.1 儀器使用ACUSON S2000彩色超聲儀器(Siemens，Germany)，凸陣探頭(4C1)，探頭頻率2.5～7.5 MHz；組織諧波成像，機械指數1.7。

1.2.2 方法聲脈沖輻射力成像技術測定肝臟剪切波速分兩步進行：(1)指導受試者左斜臥位，右上肢上抬，屏住呼吸，觸發低頻脈沖波穿過組織，使在選定的感興趣區產生剪切波；(2)讀取并記錄感興趣區組織硬度相關的剪切波速和取樣深度值，重復以上操作6次取平均值備統計。

1.3 組織病理學檢查所有病例均于肝臟剪切波速測定一周內在B超引導下行肝穿刺活檢。肝組織標本要求組織長度1.0 cm以上，包含5個或以上完整匯管區；石蠟包埋后連續切片，行蘇木精-伊紅(HE)、網狀(Gorden-Sweet法)Masson三色和膠原纖維(VG)法染色，按國際上常用的Scheuer系統標準(纖維化程度分期S0～S4)，由兩位病理學專家進行評估。以肝臟組織病理學結果作為早期肝硬化診斷的“金標準”。

1.4 血清學指標所有病例均于肝穿刺活檢當日檢測肝臟生化、血脂、血常規、凝血功能指標。分別根據公式計算APRI、Forns、S指數、FIB-4等纖維化評分[6]。APRI=(AST/正常值上限)×100/ PLT；Forns指數=7.811―3.131×In (PLT)+0.781×In(谷氨酰基轉移酶GGT)+3.467×In(年齡)―0.014×(膽固醇)；S指數=1000×GGT/(PIT×Alb2)；FIB-4= (年齡×AST)/PLT×(ALT1/2)。

1.5 統計方法數據均用SPSS 16.0統計軟件進行處理，經正態性檢驗，剪切波

速與4種纖維化評分均為偏態分布，故結果采用中位數（四分位數）表示，兩組均數間比較采用Wilcoxon非參數檢驗。剪切波速與其他指標的相關性用Spearman相關分析。繪制受試者工作特征曲線，用曲線下面積（AUC）評價評價剪切波速與四種常用纖維化評分對早期肝硬化的預測準確性。AUC＞0.7者有一定的臨床價值，AUC為0.8～0.9者有較好的臨床價值，AUC為＞0.9者有非常好的臨床價值。Logistic回歸構建聯合預測模型參照文獻[7]。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者病理結果235例慢性乙型肝炎患者全部進行了超聲引導下的肝穿刺活檢，全部穿刺標本符合病理診斷要求。病理結果顯示S0級(30例)、S1級(108例)、S2級(47例)、S3級(20例)、S4級(30例)，將受試肝病患者以S3為界分為兩組：肝纖維化組(S0～S3)和早期肝硬化組(S4)。

2.2 剪切波速與4種常用纖維化評分在不同肝纖維化程度時的結果比較剪切波速：1.91(1.67～2.34)1.23(1.11～1.39)，APRI：0.72(0.45～1.54)0.40 (0.27～0.68)，Forns：9.55（8.59～11.27）7.00（5.79～8.01），S指數：0.40（0.15～1.06）0.09(0.05～0.20)，FIB-4：2.66 (1.55～5.09)1.23(0.85～1.78)；早期肝硬化組(S4)的剪切波速與四種常用纖維化評分（APRI、Forns、S指數、FIB-4）均顯著高于肝纖維化組(S0～S3)，差異有統計學意義（≥3.535，均＜0.05）。見封三彩圖7。Spearman相關分析顯示，剪切波速與肝臟纖維化程度（S）、4種常用纖維化評分（APRI、Forns、S指數、FIB-4）均成明顯正相關（=0.464、0.321、0.423、0.394、0.347，均＜0.01）。

2.4 剪切波速、4種常用纖維化評分單項及聯合應用對早期肝硬化的診斷價值曲線分析結果顯示，剪切波速、4種常用纖維化評分單項應用對早期肝硬化的診斷均有一定的價值，以剪切波速的AUC最大。對剪切波速和4種常用纖維化評分進行多因素Logistic回歸分析（引入標準：＜0.05，剔除標準：＞0.10，方法為Backward:wald）構建聯合預測模型，并得到聯合預測因子，聯合預測因子的AUC均高于其他所有單項指標，達到0.917。見表1、2，見封三彩圖8。

表1 肝臟剪切波速及Forns評分Logistic回歸分析結果

表2 肝臟剪切波速、4種纖維化評分及聯合預測因子診斷早期肝硬化（S4）的AUC

3 討論

目前的研究認為，肝纖維化和早期肝硬化尚可逆轉，晚期肝硬化則難以逆轉。因此，在慢性病毒性肝炎的病程進展中，準確了解肝纖維化程度對疾病的治療及其預后具有極其重要的意義。失代償期的肝硬化診斷不難，但早期診斷是困難的。病理學確定為早期肝硬化的患者，可無任何癥狀，或僅出現一些非特異性的消化道癥狀，因此單純依靠臨床癥狀難以作出早期診斷。近十多年來，國外建立了多個以綜合多項臨床、生化指標及影像學為基礎的肝纖維化非創傷性診斷預測模型，但文獻報道的臨床應用價值高低不一[8]。本文以較大樣本量對以ARFI技術為基礎的肝臟剪切波速與4種常用纖維化評分（APRI、Forns、S指數、FIB-4）對慢性肝炎患者早期肝硬化的預測價值作進一步的研究。

筆者以肝臟纖維化程度S3為界，將受試肝病患者分為兩組：肝纖維化組(SO～S3)和早期肝硬化組(S4)，結果發現早期肝硬化組的剪切波速顯著高于肝纖維化組，與4種常用纖維化評分一致。而且剪切波速與肝臟纖維化程度（S）、4種常用纖維化評分均成明顯正相關，這提示剪切波速可能如其他血清學無創評分一樣，對早期肝硬化的診斷有臨床應用價值。

需要指出的是，剪切波速和4種常用纖維化評分對早期肝硬化的預測價值仍然不夠理想（＜0.900），為提高診斷效率，本文對剪切波速和4種常用纖維化評分聯合應用，結果顯示聯合預測因子可以提高預測的準確性，其AUC達到0.917。

當然，APRI也有其自身的局限性。由于AFRI測量位置多選取右前葉，且測量次數有限，肝組織本身的纖維化程度不均勻等可以影響測定結果的準確性；對于有腹水或是重度肥胖的患者，檢測結果也難以反映肝臟的真實情況。故臨床在應用該技術時，應充分考慮到這些影響因素。

總之，基于ARFI技術的肝臟剪切波速測定因為操作簡便，對慢性乙型肝炎早期肝硬化具有較好的預測價值，值得臨床推廣使用。為提高預測的準確性，可以與其他無創診斷指標聯合應用。由于本研究未設立正常對照組，且早期肝硬化組病例有限，更確切的結論需要多中心、大樣本的臨床數據予以支持。

[1]楊紅.超聲彈性成像評價肝纖維化的價值及其展望[J].廣西醫科大學學報,2012, 29(5):808-810.

[2]Talwalkar JA,Kurtz DM,Schoenleber SJ, et al.Ultrasound-based transient elastography for the detection of hepatic fibrosis: systematic review and meta-analysis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol,2007,5(10): 1214-1220.

[3]Friedrich-Rust M,Ong MF,Martens S,et al.Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis:ametaanalysis[J].Gastroenterology,2008,134 (4):960-974.

[4]Friedrich-Rust M,Wunder K,Kriener S, et al.Liver fibrosis in viral hepatitis:noninvasive assessment with acoustic radiation force impulse imaging versus transient elastography[J].Radiology,2009,252 (2):595-604.

[5]中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華內科雜志,2001,40(1):62-68.

[6]張彥亮,曾娟,范清琪,等.四種評分系統對慢性乙型肝炎患者肝纖維化的預測價值[J].中華臨床感染病雜志,2012,5(6):338-341.

[7]高國生,馮家飛,丁世雄.甲胎蛋白、銅藍蛋白和觸珠蛋白聯合診斷原發性肝癌評價[J].中國衛生檢驗雜志,2011,21(12): 2833-2834.

[8]RosenbergWM,Voelker M,Thiel R,et al. Serummarkersdetect thepresenceofliver fibrosis:a cohort study[J].Gastroenterology,2004,127(6):1704-1713.

[9]Sporea I,Sirli RL,Deleanu A,etal.Acoustic radiation force impulse elastography as compared to transientelastography and liver biopsy in patients with chronic hepatopathies[J].Ultraschall Med,2011, 32(1):46-52.

[10]王興田,朱巧英,王榮,等.慢性乙型肝炎患者肝剪切波速度與肝纖維化分期的相關性研究[J].中華超聲影像學雜志,2011,20 (11)953-956.

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.11.030

R575.2

A

1671-0800(2014)11-1382-03

國家973計劃（2012CB 518900）；中國肝炎防治基金會天晴肝病研究基金（CFHPC20132074）

315010寧波，寧波市第二醫院（毛達峰、高國生、胡耀仁）；武漢大學人民醫院（祝成亮）。

胡耀仁，電子郵箱：hu510@ 126.com