泌乳分子機制及基因調控網絡

泌乳分子機制及基因調控網絡

任洪輝1，2王永1江明鋒1，2
（1.動物遺傳育種學國家民委-教育部重點實驗室，成都 610041；2.西南民族大學生命科學與技術學院，成都 610041）

為了提高泌乳家畜的產奶性能，使得進一步理解乳腺的功能及其調控機制變得十分必要。早期的研究傾向于從組織學和激素層面研究分析乳腺的生理功能，隨著近年來分子生物學技術的發展，芯片等高通量技術被應用到乳腺泌乳機制的研究中，泌乳生物學進入了一個全新的發展時期。綜述了近年來國內外關于乳腺泌乳機制方面的研究進展，如乳腺各個泌乳時期的基因調控網絡、乳汁主要成分的合成調控網絡、參與乳腺泌乳周期循環的信號傳導通路等。

乳腺 泌乳 分子機制 調控網絡 信號通路

提高乳用家畜的乳產量和質量是乳業相關領域科學家的主要目標。研究者已經從乳用家畜的生理學、營養學等角度進行了充分的研究。顯然，泌乳生物學研究的重點應從乳腺自身著手，研究乳腺的泌乳機制、乳汁合成和分泌、影響乳腺生長發育的各種因素。雖然泌乳生物學研究歷史很長，但由于大型動物的價格相對高昂且實際操作困難，很多研究只能從大鼠等試驗動物著手。例如，與泌乳持續性［1］相關的乳腺細胞增殖-凋亡機理、通過控制營養條件調節乳汁的生物合成［2］和青春期乳腺的生長速率［3］等研究結果均通過對大鼠和小鼠等模式動物的研究得到。近年來，運用轉錄組學技術對荷斯坦奶牛等大家畜泌乳的分子機制進行研究成為熱點，美國伊利諾伊大學的 Loor［4］和Bionaz［5］等在乳腺泌乳周期基因調控網絡、乳汁各成分合成機制及相關參與泌乳調控分子機制等方面的研究處于國際領先地位。近幾年我國在該方向的研究也取得了實質性的進展，東北農業大學的李慶章［6］、侯曉明［7］等率先開展了奶牛乳腺相關基因表達譜的研究，為我國在該領域的研究起到了帶頭作用。

目前，信號傳導網絡是乳腺發育和泌乳分子機制中研究最多的領域，這些結果大多通過對培養的乳腺細胞和轉基因大鼠乳腺組織的研究獲得。隨著現代分子生物學技術的發展，泌乳生物學進入了一

個全新的發展時期。生物信息學、轉錄組學、蛋白質組學等技術逐漸應用到泌乳生物學的研究領域，科學家試圖從組學層面闡釋泌乳分子機制。本文綜述了國內外泌乳生物學研究進展，試圖從基因調控網絡和信號傳導途徑等角度對乳腺泌乳的分子機制進行闡釋，為相關領域的研究提供參考。

1 轉錄組學在泌乳生物學中的研究概述

隨著芯片等高通量分析技術的發展，轉錄組分析技術和相關生物信息學工具可以很好的應用于復雜的基因網絡［8］。一些生物軟件廣泛的用于生命科學（如GeneGo，Ingenuity Pathway Analysis），研究者可以手工操作軟件中的一些功能（如分子間的相互作用、基因與表型之間的相互關系等），使得對乳腺整個泌乳周期分子調控網絡的研究成為了可能。目前，對哺乳動物乳腺泌乳分子機制的研究已經從模式動物過渡到大型哺乳動物。

1.1 大鼠乳腺轉錄組學研究

Rudolph 等［9］對大鼠整個泌乳期進行芯片分析，大約4 832個差異表達基因（Differentially expressed gene，DEG）參與泌乳循環，主要是參與乳汁主要成分合成及調控、泌乳周期調節、乳腺生理變化、信號傳導等有關泌乳的基因，各個基因參與不同的調節機制。根據基因變化的差異性，將芯片數據中變化較明顯的基因分成3個部分以解析相關基因的調控機制［10］（圖1）。第一部分描述了分析結果中大約50%的基因，這些基因在妊娠后期開始持續表達直至泌乳期保持穩定，最后在退化初期開始快速下調。第二個部分和第三個部分代表一些次重要的基因，分別包含13.6%和11.6%。第二部分的基因在妊娠期和泌乳期未發生明顯變化，但在退化期開始表達。在第三部分中，基因在妊娠后期開始表達，到泌乳期時開始下降，直至退化期這些基因又開始持續性高表達。大鼠妊娠期乳腺組織的表皮細胞發生了很大的生理和生化變化，乳房的體積逐漸變大，尤其是在妊娠期第12天體積增長最迅速。結合已知的生理學知識進行分析表明，表皮細胞在妊娠期的增殖可能是第三部分妊娠期基因差異性表達的主要驅動力。通過對第一部分的分析發現，只有一小部分基因（n=592）在整個泌乳周期中發生較大的差異性變化，這些基因可能參與整個泌乳周期中乳汁的合成，同時這也說明在妊娠后期或分娩前，乳腺組織在分子水平上已做好了產奶準備。斷奶后，乳頭失去了必要的刺激，乳房的生理和生化功能在斷奶后第2天開始退化，乳腺組織恢復到妊娠期的狀態。第二部分的DEG在L9（Lactation L）和I2（Involution I）時段開始表達，但在妊娠期和泌乳期未發生變化，因此這部分基因的表達可能與乳腺退化有關。

圖1 DEG在不同泌乳時期的變化趨勢

1.2 奶牛乳腺轉錄組學研究

Bionaz等［5］利用芯片技術對荷斯坦奶牛乳腺泌乳基因調控網絡進行了研究，提出了DIA（Dynamic impact approach）分析技術，并成功應用至荷斯坦奶牛泌乳基因調控分析［11］。將-30 d、-15 d、+1 d、15 d、30 d、60 d、120 d、240 d和300 d的乳腺樣品進行表達譜分析發現，6 382個差異性表達基因（DEG）

參與泌乳循環，并將數據分析以-30 d作為參照標準，比較各個時期差異性表達基因的變化（圖2）。當提高差異性閾值（〉200%）時，顯現出的數據可以進一步顯示出在調控過程中發揮主要作用的差異性表達基因。結果表明，在60 d和120 d時差異性表達基因的數量最多，大約包含3 500個。分析整個泌乳循環周期，下調基因的數量明顯多于上調基因，與泌乳相關的差異性表達基因在-15-1 d和120-240 d期間的變化最大，且在+1 d、60-120 d時DEG的數量達到巔峰值。但提高差異性表達基因的閾值時，上調基因占據一定優勢，且60 d和120 d時DEG的數量最多，推測此時的變化可能與泌乳量的增加有關。比較妊娠期和退化期，-15-1 d期間下調基因的數量多于上調基因，120-240 d期間上調基因占據數量上的優勢。但其中變化較大的差異性表達基因的情況卻與之相反，即妊娠期變化較大的多為上調基因，退化期大多是下調基因。因此，推斷后者的變化可能與泌乳減少有關。

圖2 以妊娠期-30 d和各自前一時間點為對照的差異性表達基因的數量

2 乳腺發育各時期的轉錄組學研究

2.1 妊娠期

妊娠期乳腺組織發生了很多變化，為分娩后的泌乳做好了組織學上的準備，其中表皮細胞迅速增殖是最明顯的變化，乳房體積逐漸從總體積的10%增長至分娩前的90%。從轉錄組學的角度分析，妊娠期要在泌乳期之前做好與產奶相關的分子水平準備，大部分有關乳汁合成和分泌的基因在泌乳前已開始轉錄。因此，一些研究者猜測妊娠期后期的基因轉錄是妊娠期向泌乳期過渡的調節開關，是分娩后產奶的必要條件。根據基因芯片數據分析的結果［10］，乳腺組織在該階段開始大量轉錄與蛋白質合成、轉運、定位和分泌相關的基因，同時一些通過乳腺表皮細胞進入乳汁的離子的轉運系統也發生上

調，如鐵離子和鋅離子；下調的基因主要有：⑴脂肪酸氧化酶基因在妊娠后期發生下調；⑵血管生長有關基因抑制（但實際上乳腺在這一階段生長發育，即血管變大。因此一些GO分析的結果可能無法應用于乳腺發育）；⑶陰離子轉運下調，尤其是妊娠后期磷酸鹽的下調最嚴重。

2.2 泌乳期

泌乳期是乳腺發揮功能即分泌乳汁的主要時期，乳腺在此階段十分活躍，乳房會分泌大量的乳汁。但根據芯片分析結果，大部分基因在這個過程發生下調，只有少數進行上調。合成和組裝脂肪酸是乳腺在泌乳期的主要功能之一，因此同妊娠期一樣，參與脂肪酸氧化的酶在該階段被抑制。但意外的是，參與蛋白質轉運和代謝（合成和分解）的相關基因在泌乳期逐漸衰減甚至被抑制，這也間接證明乳腺組織在妊娠期已經為泌乳期產奶做好了轉錄組水平的準備。例如，在泌乳期，乳汁中含有一些有關免疫的物質，但分析發現與免疫相關的基因在該時期也開始下調且進入抑制狀態，這說明免疫相關基因已經在妊娠后期完成轉錄。總的來講，泌乳期大部分基因處于下調狀態，與主要功能相關的基因已在妊娠期完成轉錄。

2.3 退化期

當乳房進入退化期時，妊娠期過程中一些活躍的基因重新啟動，包括蛋白質轉運等功能在內的基因占據主導優勢（大約占85%），只有少部分參與生物合成和新陳代謝的功能基因下調。退化期乳腺的主要功能是分解代謝，大部分有關蛋白質分解代謝的基因逐漸上調，此過程可以滿足氧化應激反應和保護乳腺細胞或其周圍細胞免受外界傷害。隨著蛋白質分解代謝的增強，ATP合成和水解也逐漸加快。為滿足乳腺組織對ATP的需求，有關質子轉運的相關基因在該時期進行上調。此外，為了維持組織內的離子環境，陽離子的轉運功能在泌乳期過后恢復。以上這些基因的上調將有助于促進乳成分退化及間隙小分子的轉換。同時，退化期泌乳相關基因逐漸恢復至妊娠期，將為下一次泌乳循環做準備。

3 乳汁主要成分合成的調節網絡

3.1 乳蛋白

有關乳蛋白合成的研究已取得很大進展。Massiom等［12］對參與胰島素信號傳導、雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、Jak2-Stat5信號通路及氨基酸和葡萄糖轉運受體的44個基因進行qPCR分析。結果表明，氨基酸和葡萄糖轉運受體、胰島素信號傳導通路的相關成分及mTOR信號通路相關基因在泌乳期間發生明顯上調，而核糖體組件RPL22出現下調，其中胰島素和mTOR在調控乳蛋白合成過程中發揮關鍵作用。胰島素在過去被認為是乳蛋白合成的間接調控者［13］，但Herbein 等［14］研究發現，牛血液中胰島素在分娩后明顯減少，且在泌乳前兩個月一直保持這種低水平。直到最近的研究表明，胰島素是牛和鼠乳蛋白合成的關鍵調控者［15，16］。對于所有哺乳動物，mTOR信號通路調控蛋白質合成，尤其在轉錄水平［17］。mTOR通路受支鏈氨基酸調控，特別是亮氨酸（Leu）［18］。乳腺組織中氨基酸不僅可以調控蛋白質編碼基因的轉錄，其轉運效率也是限制乳汁蛋白質合成的重要影響因素［19］。除了氨基酸之外，葡萄糖對調控乳汁其它成分的合成也很重要［20］。Jak2-Stat5信號通路是調控嚙齒類動物乳蛋白合成的主要方式［21］，但與嚙齒類動物相比，該通路對奶牛乳蛋白合成過程中的影響力明顯較弱［22］。AMPK主要參與乳脂的合成［23］，目前尚無研究表明其在蛋白質合成過程中的重要性。對參與乳蛋白合成調控的基因進行分析發現，蛋白質的合成需要氨基酸、胰島素、葡萄糖和mTOR通路等相互作用，形成一個整體的調控網絡。

3.2 乳脂

目前，有關乳脂合成分子機制的研究并不很完善，大部分的研究從mRNA水平進行分析。乳腺組織合成乳脂的分子生物學過程及主要相關基因如下：血液中獲取脂肪酸（LPL，CD36）、細胞內脂肪酸交換（FABP3）、長鏈（ACSL1）和短鏈（ACSS2）脂肪酸胞內激活、脂肪酸從頭合成（ACACA，FASN）、去飽和（SCD，FADS1）、三酰甘油合成（AGPAT6，

GPAM，LPIN1）、脂滴形成（BTNIA1，XDH）、酮體利用（BDH1）以及轉錄調控（INSIG1，PPARG，PPARGCIA），這些基因交匯在一起，組成一個龐大的乳脂合成網絡，過去的研究將SREBP1作為大鼠乳脂合成的核心調控者［24］。但Massimo等［25］利用qPCR技術分析與奶牛乳脂合成相關基因表達變化情況，分析相關基因在泌乳期間的轉錄調節方式，并根據分析的結果建立了一個有關乳脂合成的調控網絡，描繪了乳脂合成的調控機制，認為SREBF1、SREBF2和PPARG是奶牛乳脂合成過程的主要調節基因，其中PPARG在這個網絡中扮演多重角色，例如協調PPARGC1A和INSIG1之間的相互作用及控制SREBF1的表達。

3.3 乳糖

乳糖是乳汁的主要組成部分，其在乳汁中可通過調節滲透壓控制乳的體積。目前有關乳腺組織乳糖合成調控網絡的研究并不是很多，研究的重點大多傾向于葡萄糖對乳糖合成的影響。作為乳糖合成所需的前體物，葡萄糖的吸收是控制乳糖合成的最直接的方式［26］。葡萄糖主要通過兩種截然不同的方式穿過磷脂雙分子層進入乳腺細胞：葡萄糖轉運蛋白（GLUT）和Na+/葡萄糖泵。目前，研究者大都從葡萄糖吸收水平分析乳糖合成調控網絡，有關乳糖合成的其它調控網絡仍需要進一步探索。

4 乳腺泌乳期信號傳導網絡

很多信號通路參與泌乳期分子調控，其中Hedgehog 信號通路、Jak-STAT信號通路和TGF-beta信號通路對整個泌乳周期影響最大，發揮促進作用，即正調控乳腺泌乳；但細胞黏附分子（CAMs）、mTOR信號通路和Notch信號通路在泌乳期時處于抑制狀態。

Hedgehog和TGF-beta信號通路參與乳腺干細胞自我更新，當它們解除控制時會發生乳腺癌［27］。Hedgehog信號通路主要參與嚙齒類動物泌乳，產奶時被激活，誘導產奶相關基因的表達［28］。有關TGF-beta通路在乳腺組織中調控機理的研究并不完善，研究者發現該通路在抑制乳腺細胞增殖的同時，也可促進細胞凋亡［29］；除此之外，科學家猜測TGF-beta通路在乳腺組織中的作用與在人類腸細胞中的生物學效應相似［30］；因此，TGF-beta通路可能在整個細胞周期循環過程中發揮關鍵的調控作用［31］。另外一個正調控乳腺泌乳的通路即Jak-STAT通路，可以直接調控非反芻類產奶動物乳蛋白基因的表達，但對于反芻類動物尤其是奶牛，該通路并不能直接通過Jak或Stat基因的變化進行調節，而是由其下游的效應器直接調控［12］。

mTOR（Mammalian target of rapamycin 雷帕霉素靶蛋白）信號通路參與調控乳蛋白合成，主要被氨基酸、胰島素和生長因子調控激活，當能量或營養不足時易被抑制。mTOR信號通路對細胞生理學的調控起關鍵作用［32］，其大量組件參與調控蛋白質的合成，如啟動子和延伸因子。mTOR信號通路雖然在乳蛋白合成過程中發揮重要作用，但只有很少一部分基因在轉錄水平起調控作用，該通路大部分基因處于抑制狀態。有關Notch信號通路的抑制機理是一個新奇的發現，其主要參與細胞發育、機體器官的細胞進入組織、細胞增殖和凋亡［33］。Callahan等［34］通過人工激活Notch信號發現，該通路也可以抑制乳腺分支和泌乳，同時參與乳腺細胞生長。CAMs主要參與維持乳腺表皮細胞的結構［2］，其在泌乳期的抑制現象無法利用KEGG分析。但當進一步放大有關數據時，該“抑制”會被逐漸展現，結果發現其主要由一些與免疫系統相關的細胞黏附分子引起，同時有一些緊密連接分子作出感應。

5 小結

有關乳腺泌乳分子生物學方面的研究逐漸增多，有很大的研究空間和發展潛力，也取得了很多科研成果。與此同時，隨著人們生活水平的提高和對奶制品認識的加強，奶產品將逐漸作為“第二糧食”進入我們的餐桌；人們對乳制品需求量增加的同時，也越來越關注它的質量，這種市場需求為乳腺泌乳生物學相關科學研究奠定了很好的商業基礎。我國在該領域尚屬起步階段，過去幾十年的研究傾向于從組織學和激素層面分析乳腺的生理功能，很少從分子層面進行解析。因此，國內的研究者應逐漸將現代分子生物學、轉錄組學、蛋白質組學等技術應用到產奶家畜的研究中，建立起我國產奶家畜泌乳相關基因的調控網絡，闡明家畜泌乳調控機理，從

分子層面解讀家畜泌乳的分子機制，為國內產奶家畜的遺傳育種研究奠定分子基礎。

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（責任編輯 狄艷紅）

Molecular Mechanism of Lactation and Gene Regulation Networks

Ren Honghui Wang Yong Jiang Mingfeng
（1. Key Laboratory of Animal Genetics & Breeding, State Ethnic Affairs Commission and Ministry of Education, Chengdu 610041；2. Life Science and Technology of Southwest University for Nationalities，Chengdu 610041）

In order to improve the production performance of animals, that understand better the function and regulation mechanisms of the mammary gland become very necessory. Early studies tended to analyze the physiological function of mammary gland from histology and hormone levels. With the development of molecular biology techniques, high-throughput technologies such as gene chip to study mammary gland and lactation biology has entered a new stage of development. In this review, we presented several aspects in molecular biology of lactation biology, such as gene networks about each stage were revealed, synthetic regulation network about the main composition of milk, signaling pathways involved in mammary gland lactation cycle.

Mammary gland Lactation Molecular mechanism Regulation networks Signal pathway

2013-07-30

國家自然科學基金項目（31172198），國家科技支撐計劃課題（2012BAD13B06），四川省青年科技基金（09ZQ026-011），教育部科學技術研究重點項目（201265），中央高校科研項目（12ZYXS74）

任洪輝，男，碩士研究生，研究方向：動物遺傳育種與繁殖；E-mail：337513362@qq.com

江明鋒，男，博士，教授，研究方向：高原家畜生理基因組、高原生物基因資源的開發與利用；E-mail：mingfengjiang@vip.sina.com