Hcy、FA、VitB12 及CA15-3 聯合檢測在乳腺癌患者中的應用價值

高翠紅 趙玉萍 (河北省唐山市婦幼保健院檢驗科，唐山 063000)

同型半胱氨酸Hcy(Homocysteine，Hcy)是蛋氨酸代謝過程中產生的一種含巰基的氨基酸，其代謝過程需要FA、VitB12 輔酶的參與，有報道惡性腫瘤患者如結直腸癌、卵巢癌及乳腺癌血漿Hcy 升高，乳腺癌患者血漿及囊液中血漿Hcy 升高，且其血清葉酸、維生素B12 水平顯著下降，并認為低葉酸攝入可能是乳腺癌的危險因子［1］，另外糖類抗原CA15-3 是乳腺癌重要的特異性標志物，國內外尚少見乳腺癌患者中Hcy、CA15-3 與FA、VitB12 水平的變化及其相關性的報道，本文旨在探討四項指標聯合檢測對乳腺癌患者的臨床診斷及病情的判斷中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院婦科及普外科乳腺癌初診住院病人55 例，平均年齡40.2 歲。其中Ⅰ、Ⅱ期25 例，Ⅲ期12 例，Ⅳ期18 例。乳腺良性腫瘤初診患者35 例，平均年齡38.9 歲。所有病例均為臨床確診病例，均經影像學、B 超、CT 或MRI 證實及病理學明確診斷，均未行放、化療治療。正常人50 例為同期健康體檢人員，均為女性，平均年齡39.4 歲。所有體檢者均經體檢和實驗室檢測證實心、肝、腎和胰臟功能正常，實驗前未服用任何藥物。在對照組病例的選取上，我們挑選一些與乳腺腫瘤病人年齡、性別相匹配的健康人的樣本與乳腺腫瘤病人進行比較，從而盡量減少疾病以外的因素帶來的誤差。三組年齡經方差分析及卡方檢驗無統計學差異(P ＜0.05)。

表1 乳腺癌組和對照組血清Hcy、FA、VitB12 和CA15-3 濃度的比較(±s)Tab.1 Comparison of Hcy，FA，VitB12 and CA15-3 with breast cancer patients and control groups(±s)

表1 乳腺癌組和對照組血清Hcy、FA、VitB12 和CA15-3 濃度的比較(±s)Tab.1 Comparison of Hcy，FA，VitB12 and CA15-3 with breast cancer patients and control groups(±s)

Note:Compared with normal control group，1)P ＜0.05;Breast cancer compared with breast benign tumor group，2)P ＜0.05.

表2 乳腺癌組不同臨床分期Hcy、FA、VitB12 和CA15-3水平(±s)Tab.2 Different clinical stages of Hcy，FA，VitB12 and CA15-3 in the breast cancer group(±s)

表2 乳腺癌組不同臨床分期Hcy、FA、VitB12 和CA15-3水平(±s)Tab.2 Different clinical stages of Hcy，FA，VitB12 and CA15-3 in the breast cancer group(±s)

Note:1)P ＜0.05，compared with Ⅰand Ⅱstages.

1.2 方法 所有受試對象均于清晨空腹抽取靜脈血于促凝管中，離心后分離血清置于-80℃冰箱中保存備用。采用羅氏2010 型電化學發光免疫分析儀和配套試劑盒檢測血清中FA、VitB12、CA15-3 水平。以葉酸水平＜6.59 nmol/L 為缺乏，VitB12 ＜180 pmol/L 為缺乏，以CA15-3 ＞30 U/ml 為陽性標準。Hcy 測定采用Beckman 全自動分析儀及其配套試劑測定，以Hcy ＞16 nmol/L 為陽性標準。

1.3 統計學處理 采用SPSS17.0 統計軟件進行實驗數據的統計分析，各組數據以±s 表示，每組數據均行方差齊性檢驗，在此基礎上采用獨立樣本均數比較的t 檢驗，相關性分析采用pearson 直線相關性分析方法，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乳腺癌及乳腺良性腫瘤患者和正常對照組血清Hcy、FA、VitB12、CA15-3 水平的比較 見表1。乳腺癌患者與乳腺良性腫瘤患者和正常對照組之間Hcy、CA15-3 水平相比明顯升高，均有顯著性差異(P ＜0.05)，乳腺癌患者與乳腺良性腫瘤患者和正常對照組之間FA、VitB12 濃度顯著降低，差異有顯著性(P ＜0.05)，而乳腺良性腫瘤和正常對照組間均無明顯差異(P ＞0.05)。

2.2 乳腺癌不同分期Hcy、FA、VitB12、CA15-3 水平 見表2。表2 顯示，乳腺癌早期患者(Ⅰ、Ⅱ期)與晚期(Ⅲ、Ⅳ期)血清Hcy、FA、CA15-3 水平比較差異有統計學意義(P ＜0.05)，Hcy、CA15-3 隨臨床分期遞增而遞增，FA 水平提示隨臨床分期遞增而遞減。VitB12 兩組間無顯著性差異(P ＞0.05)。Hcy、FA、CA15-3 可能與乳腺癌的發生發展有關。

2.3 相關性分析 乳腺癌組血清Hcy 水平與FA、VitB12 濃度呈負相關(P ＜0.05)，相關系數分別為r=-0.34，r=-0.54。CA15-3 與Hcy 呈正相關r=0.378，CA15-3 與FA 呈負相關，r=-0.361。

3 討論

Hcy 是一種含巰基的氨基酸，人體內不能自身合成，主要通過兩種途徑來調節Hcy 的代謝，一種是經轉甲基轉換成蛋氨酸，此過程需要FA 和VitB12 及亞甲基四氫葉酸還原酶的參與;另一種是經轉巰基作用轉換成胱硫脒，此過程需要5-硫酸吡哆醛參與。因此，FA 和VitB12 的缺乏或代謝過程中一些酶的缺陷，可導致血液中蛋氨酸的再生成，從而導致血液中Hcy 在體內的蓄積。有報道稱各種腫瘤患者均可見血Hcy 升高，如肝癌、結直腸癌、婦科腫瘤［2］。本研究結果也表明，乳腺癌患者血清中Hcy 水平顯著高于對照組，這提示乳腺癌患者體內可能存在蛋氨酸代謝障礙，主要原因可能是因為FA和VitB12 的缺乏，使其作為輔酶參與核酸形成不足，客觀上造成蛋氨酸循環的速度減慢，使血清中Hcy 水平持續性升高。

CA15-3 作為乳腺癌的重要特異性標志物已得到公認，血清Hcy 水平的升高與血清腫瘤標志物水平的升高一致，并且血清Hcy 水平更能反映體內腫瘤細胞的活性［3］，本組研究的乳腺癌組和水平均高于對照組，差異均有統計學意義，表明乳腺癌患者血清Hcy 水平的升高與其腫瘤標志物CA15-3 水平的升高具有一致性，同時乳腺癌組FA 水平與CA15-3的變化呈負相關，表明乳腺癌患者FA 的降低也可導致的CA15-3 的上升。

葉酸是人體內必不可少的營養物質，與細胞內DNA 合成、修復以及正常甲基化有關，流行病學研究發現葉酸狀態與宮頸癌、結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌等有關。其缺乏可干擾DNA 甲基化和DNA 生物合成，從而改變腫瘤抑制基因的表達而增加了腫瘤的形成，最終導致腫瘤的發生。VitB12 作為一碳單位代謝的輔酶，在甲基傳遞過程中起著重要的作用，其缺乏導致DNA 甲基化異常，最終導致乳腺癌的發生。

本資料還表明，FA 和VitB12 在乳腺組比對照組及乳腺良性腫瘤組顯著降低，與以往研究結果一致。FA 和VitB12 降低我們分析一是由于乳腺癌患者消化系統受損，其消化吸收功能有缺陷，導致營養物質攝入不足，使FA 和VitB12 含量下降;二是由于乳腺癌患者S-腺苷蛋氨酸的缺乏，影響了調節基因的表達，DNA 甲基化降低，激活原癌基因，改變了抑癌基因的表達，導致腫瘤的發展。

國外學者報道［4，5］，高水平同型半胱氨酸。葉酸、維生素B12 的長期不足與患乳腺癌的風險高度相關，說明其水平變化與乳腺癌的發生有一定聯系。血清Hcy 升高和血清FA 和VitB12 水平降低可能是乳腺癌的危險因子。有報道認為CA15-3 是乳腺癌特異腫瘤標志物，但其對腫瘤的早期診斷不足［6］。Hcy、CA15-3 隨臨床分期遞增而遞增，FA 水平提示隨臨床分期遞增而遞減，Hcy、FA、CA15-3 可能與乳腺癌的發生發展有關。因此，不能單采用某一單項作為乳腺疾病的評估指標，Hcy 與FA、VitB12 四項指標聯合檢測能提高疾病判斷的可靠程度，

［1］Tallova J，TomandJ ＆Bicikova M.Homocysteine in breast cyst fluid.Eur J Clin Invest，2001，31(8):623-627.

［2］Ma J，Scampfer MJ，Christensen B，et al.A polymorphismof the methionine synthase gene:association with plasma folate，vitamin B12，homocys teine and colorectal cancer risk.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1999，8(5):825-829.

［3］Sun CF，Haven TR，Wu TL，et al.Serum total homocysteine increases with the rapid proliferation rate of tumor cells and decline upon cell death :A potential new tumor marker［J］.Clinica Chimica Acta，2002，321(2):55-58.

［4］LIN CC，YIN MC.B vitamins deficiency and decreased antioxidative state in patients with liver cancer［J］.Eur J Nutr，2007，46(5):293-299.

［5］Ghoshal K，Li X，Datt AJ，et al.A folate and methyl deficient diet alters the expression of DNA methyltransferases and methyl CpG binding proteins involved in epigenetic gene silencing in livers of F344 rats［J］.J Nutr，2006，136(6):1522-1527.

［6］曾利軍，陳建魁，于 農，等.血清CEA，CA153 和CYFRA21-1聯合檢測對乳腺癌的診斷價值［J］.臨床誤診誤治，2011，24(6):72-73.