急性早幼粒細(xì)胞白血病并發(fā)凝血功能異常治療探討

陳賽，陳世宏，俞楊，陳建霖，郭艷榮，徐玲瓏，張凱競，董麗華

急性早幼粒細(xì)胞白血病并發(fā)凝血功能異常治療探討

陳賽，陳世宏，俞楊，陳建霖，郭艷榮，徐玲瓏，張凱競，董麗華

目的探討急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）凝血功能異常不同治療措施的安全性和有效性。方法將108例初治APL有凝血功能異常患者分成治療組和對照組，治療組為小劑量肝素聯(lián)合支持治療，對照組僅給予支持治療，比較兩組的臨床療效和不良事件情況。結(jié)果誘導(dǎo)期兩組在臨床出血改善時間，纖維蛋白原恢復(fù)正常時間，部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）恢復(fù)正常時間及血小板計數(shù)穩(wěn)定時間上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均＜0.05），但治療組3例出現(xiàn)嚴(yán)重出血，其中1例死亡（1周內(nèi)），而對照組2例出現(xiàn)嚴(yán)重出血，其中1例死亡，1例產(chǎn)后死于栓塞。治療1周后兩組在臨床出血改善時間，纖維蛋白原恢復(fù)正常時間，APTT、PT恢復(fù)正常時間，血小板計數(shù)穩(wěn)定時間上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均＜0.05），并且兩組無一例死亡，治療組無一例發(fā)生嚴(yán)重出血。結(jié)論全程小劑量肝素治療能縮短APL凝血功能異常時間，且不增加嚴(yán)重出血及死亡風(fēng)險。

白血病，早幼粒細(xì)胞，急性；小劑量肝素；凝血功能

急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）的出血癥狀與血小板及纖維蛋白原減少有關(guān)，臨床上對于肝素應(yīng)用抗纖溶作用存在爭議，為了研究肝素對APL早期出血是否有積極意義。本文對108例APL并發(fā)凝血功能異常患者的臨床資料進行分析，探討不同治療措施的有效性和安全性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2002年8月至2013年6月浙江省臺州市中心醫(yī)院收治的APL并發(fā)不同程度的凝血功能異常患者108例。根據(jù)治療方法不同將患者分成治療組和對照組，各54例。治療組男22例，女32例；年齡23～70歲，中位年齡58歲。對照組男25例，女29例；年齡24～71歲，中位年齡59歲。兩組均有不同程度的貧血，下肢出血點。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均＞0.05）。

1.2 治療方法治療組和對照組均給予全反式維甲酸膠囊10 mg tid口服誘導(dǎo)治療和去甲氧柔紅霉素針8mg/m2隔天注射，總量不超過50mg，如超過50mg后，白細(xì)胞仍＞10.0×109/L，予阿糖胞苷針100 mg每天至白細(xì)胞＜10.0×109/L停藥。治療過程中監(jiān)測凝血功能指標(biāo)包括D-二聚體、部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、血小板計數(shù)及纖維蛋白原水平。當(dāng)出現(xiàn)APTT≥50s或＞正常10 （s正常參考范圍26～44 s）、PT≥18 s或＞正常3（s正常參考范圍11～14.8s）、血小板計數(shù)≤60×109/L（正常參考范圍100～300×109/L）、纖維蛋白原≤2g/L（正常參考范圍2～4g/L）中的任何一項時，治療組予以小劑量肝素聯(lián)合補充凝血成分，肝素60 mg每天靜滴維持24 h，直至D-二聚體正常停用，同時補充血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀或纖維蛋白原等，即肝素聯(lián)合支持治療。對照組單純補充凝血成分，包括補充血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀或纖維蛋白原等支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)監(jiān)測兩組臨床出血顯著改善時間、纖維蛋白原恢復(fù)正常時間、APTT、PT恢復(fù)正常時間、血小板計數(shù)穩(wěn)定時間及觀察臨床出血情況，統(tǒng)計兩組輸注血小板數(shù)目、輸注冷沉淀劑量。

1.4 統(tǒng)計方法采用SPSS12.0統(tǒng)計軟件進行處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用檢驗；計數(shù)資料比較采用2檢驗。＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較誘導(dǎo)期治療組患者臨床出血顯著改善時間，纖維蛋白原恢復(fù)正常時間，APTT、PT恢復(fù)正常時間，血小板計數(shù)穩(wěn)定時間均明顯短于對照組（均＜0.05），且治療組輸注血小板數(shù)目及冷沉淀數(shù)目明顯少于對照組，但治療組有3例出現(xiàn)嚴(yán)重出血，其中1例死亡（1周內(nèi)）；完全緩解53例。而對照組2例出現(xiàn)嚴(yán)重出血，2例死亡（1周內(nèi)），其中1例因嚴(yán)重出血死亡，1例因產(chǎn)后栓塞死亡；完全緩解52例。見表1。治療1周后兩組在臨床出血改善時間，纖維蛋白原恢復(fù)正常時間，APTT、PT恢復(fù)正常時間及血小板計數(shù)穩(wěn)定時間上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均＜0.05），并且兩組無一例死亡，治療組無一例發(fā)生嚴(yán)重出血。見表2。

2.2 不良反應(yīng)情況治療組3例出現(xiàn)嚴(yán)重出血，其中1例消化道出血（第2天），1例鼻腔出血（第4天），1例腦出血死亡（第2天）。對照組患者2例發(fā)生嚴(yán)重的出血，1例鼻腔出血（第6天），1例腦出血死亡（第3天），1例產(chǎn)婦發(fā)生腎及肺血栓死亡（第1天栓塞，第5天死亡）。注射肝素患者注射局部無紅、腫、熱、痛，局部有不同程度瘀斑。

3 討論

APL是一種急性髓性白血病，具有獨特的細(xì)胞遺傳學(xué)的改變，通過誘導(dǎo)治療，預(yù)后比其他類型白血病好，完全緩解率極高。近80%APL患者早期易發(fā)生血凝功能異常并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），出血是導(dǎo)致APL早期死亡的重要因素[1]。

如何處理這種凝血功能的異常目前國內(nèi)外沒有統(tǒng)一的方案，部分學(xué)者主張DIC早期給予小劑量的肝素[2]，同時強有力的對癥支持治療，即補充相應(yīng)的凝血因子，如血小板、纖維蛋白原、冷沉淀及新鮮冰凍血漿等。本文顯示單純補充凝血成分能很好的糾正凝血功能異常，而聯(lián)合小劑量的肝素能縮短凝血功能異常的時間，減少補充凝血因子的劑量，但可能存在增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險。治療組3例嚴(yán)重出血，其中1例腦出血死亡，均在治療早期1周內(nèi)出現(xiàn)，此時原發(fā)病未控制。而DIC患者治療的關(guān)鍵在于原發(fā)病的控制，原發(fā)病控制即治療1周后有明顯改善出血風(fēng)險。本文在治療1周后兩組均無一例嚴(yán)重出血，無一例死亡。治療組在出血顯著改善時間，纖維蛋白原恢復(fù)正常時間，APTT、PT恢復(fù)正常時間及血小板計數(shù)穩(wěn)定時間治療組明顯短于對照組（均＜0.01），且治療組輸注血小板數(shù)目及冷沉淀數(shù)目明顯少于對照組。原發(fā)病控制即治療1周后，為高細(xì)胞期，予化療降細(xì)胞治療，釋放內(nèi)毒素及促凝物質(zhì)導(dǎo)致凝血功能異常，此時予地塞米松抑制內(nèi)毒素釋放，同時小劑量肝素抗纖溶治療，可以縮短凝血功能異常

的時間，從而減少凝血因子輸注的劑量。

表1 誘導(dǎo)期治療組和對照組臨床指標(biāo)的比較

表2 誘導(dǎo)期治療1周后治療組和對照組臨床指標(biāo)的比較

肝素的應(yīng)用目前仍然是APL患者治療中一個爭議。有研究發(fā)現(xiàn)肝素并不能降低DIC患者的病死率，肝素過量反而有加重出血的危險[3]。本文結(jié)果顯示，肝素不能提高APL患者完全緩解率，相反可能存在增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險。但在治療1周后，予以小劑量肝素聯(lián)合支持治療，并無發(fā)生一例嚴(yán)重出血，認(rèn)為在原發(fā)病控制后，再予以小劑量肝素治療可能相對更為安全。因本研究樣本量少，存在一定局限性，有待進一步的研究。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2014.04.033

R733.7

A

1671-0800(2014)04-0429-03

318000浙江省臺州，臺州市中心醫(yī)院（陳賽、陳世宏、俞楊、陳建霖、郭艷榮、徐玲瓏、張凱競）；鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、河南省血液病研究所（董麗華）

董麗華，Email:dong_lihua@yahoo.com