晚期胃癌分子靶向治療的臨床應用

費保瑩，金婷

晚期胃癌分子靶向治療的臨床應用

費保瑩，金婷

胃癌是世界第二大癌癥致死原因。大約70%的胃癌發生在亞洲國家。手術是治療胃癌的主要方法，但由于多數患者確診時已處于晚期，已喪失手術機

會。對于晚期胃癌，長久以來以化療為主，化療可以延長的中位生存期僅7～11個月。隨著分子水平胃癌研究的不斷深入，分子靶向藥物新型治療方法已成為晚期胃癌治療的研究熱點。分子靶向治療對腫瘤細胞具有較高的特異性和選擇性，毒副作用較少。目前許多新型分子靶向藥物已經應用臨床，使患者獲益。

1 針對EGFR的胞外單克隆抗體

EGFR是受體ErbB家族的一員，即ErbB1 (HER1)。西妥昔單抗是一種人鼠嵌合型EGFR單克隆抗體。幾項臨床研究顯示，西妥昔單抗聯合化療對胃癌具有良好的抗腫瘤活性，緩解率（RR)達44.1%～50.0%，中位進展生存期為5.5～8.0個月，預計中位生存期（OS)可達9.9～16個月，且EGFR高表達的胃癌患者預后更好。

然而一直備受關注的西妥昔單抗聯合順鉑、卡培他濱一線治療晚期及轉移性胃癌患者（EXPAND）的Ⅲ期臨床試驗結果卻事與愿違。該試驗結果顯示實驗組（聯合西妥昔單抗組）中位無進展生存期(PFS)與對照組（未聯合西妥昔單抗組）差異無統計學意義（4.45.6個月，=0.32），總生存時間也未見受益（9.410.7個月，=0.96）。該試驗未能證實西妥昔單抗聯合一線治療能使晚期胃癌患者受益。該試驗的失敗也提示，若想在胃癌治療上有所突破，對腫瘤分子分類的進一步研究是必須的。

2 針對HER2通路的靶向治療

HER2是ErbB家族另一成員。曲妥珠單抗是人源化的針對HER2的單克隆抗體。一項曲妥珠單抗治療無法手術的局部晚期、復發或轉移性HER2陽性胃癌的大型國際多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究顯示，曲妥珠單抗聯合標準化療方案患者較單用化療患者OS延長2.7個月，部分緩解從34.5%提高到47.3%，PFS從5.5個月提高到6.7個月，總體生活質量評分均有所提高。該試驗首次證實了曲妥珠單抗在胃癌治療中的里程碑性價值。曲妥珠單抗聯合化療也已成為HER2高表達的晚期胃癌患者的標準一線治療。但是必須認清，HER2在胃癌中的過表達僅為20%左右，有半數HER2陽性胃癌患者應用曲妥珠單抗治療無效，其耐藥機制至今尚不明確。帕妥珠單抗是另外一種抗HER2的人源化單克隆抗體，一項帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯合化療治療HER2陽性的轉移性胃或胃食管結合部癌的Ⅲ期臨床研究在進行中。

T-DM1是一種新型抗體-藥物偶聯物，是將曲妥珠單抗和化療藥物美坦新派生物經過特殊偶聯技術開發的全新靶向化療藥物。鑒于該藥于HER2陽性的乳腺癌患者所顯示出的益處，目前評估該藥對于進展性或轉移性HER2陽性的胃癌及胃食管交界性癌患者療效的Ⅱ～Ⅲ臨床研究正在進行中。

3 針對血管內皮生長因子受體（VEGFR）通路的靶向治療

貝伐珠單抗是一種人源化的VEGF單克隆抗體。多項Ⅱ期臨床試驗顯示，增加貝伐珠單抗后晚期胃癌患者的PFS和OS也有明顯改善，但其不良反應需引起重視，主要包括血栓形成、高血壓、胃腸道穿孔及心肌梗死等。安全性因素可能會一定程度地制約貝伐單抗在胃癌患者中的應用。

另外一項貝伐珠單抗聯合化療（卡培他濱和順鉑）治療晚期胃癌的全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究顯示，貝伐珠單抗聯合化療后PFS顯著延長1.4個月，總體反應率有提高(46%37%，=0.0315)，OS無明顯延長。不同人群不同類型的胃癌從貝伐單抗獲得的總生存益處不同，而亞洲入組患者中幾乎未觀察到這種益處。

考慮到大部分一線治療失敗的胃癌患者均接受積極的二線治療，繼貝伐單抗后另一種純人源化單克隆抗體Ramucirumab應運而生，它能夠與VEGFR-2的胞外區特異性結合。一項隨機Ⅲ期臨床研究評價了Ramucirumab對比安慰劑二線治療經氟尿嘧啶類或鉑類化療后進展的轉移性胃或胃食管結合部腺癌的療效；該研究發現中位PFS較安慰劑組延長了0.8個月，中位OS延長了1.4個月。Ramucirumab和安慰劑分別聯合紫杉醇二線治療胃或胃食管結合部癌的隨機Ⅲ期臨床研究顯示，治療組的OS延長2.2個月，中位PFS延長了1.5個月。

4 酪氨酸激酶抑制劑(TKI)

拉帕替尼是一種新型雙向（EGFR/HER2）TKI類藥物。一項用以評價拉帕替尼聯合卡培他濱與奧沙利鉑(CapeOx方案)一線治療HER2陽性晚期胃、食管或胃食管結合部腺癌療效的多中心、隨機、對照、雙盲的Ⅲ期臨床試驗結果顯示治療組的OS未得到顯著延長，但其改善了PFS、RR和緩解持續時間。另外亞組分析顯示，在年齡＜60歲以及亞洲的患者中觀察到OS顯著獲益。另一項評價拉帕替尼聯合紫杉醇療效的Ⅲ期臨床研究結果顯示，實驗組與對照組間OS和PFS差異均無統計學意義，但亞組分析卻發現中國大陸人群能夠從拉帕替尼聯合紫杉醇方案中顯著獲益。鑒于兩次試驗分析結果顯示出亞洲人群的獲益，筆者認為進一步在亞洲HER2陽性胃癌晚期患者中開展該藥物的前瞻性研究十分必要。

阿帕替尼能夠抑制VEGFR2、RET、C-Kit、c-Src等受體酪氨酸激酶的活性。國內李進教授等開展了阿帕替尼對比安慰劑三線治療轉移性胃癌的Ⅲ期臨床研究，其結果顯示阿帕替尼組患者的PFS和OS均明顯長于安慰劑組(均＜0.01)，常見的不良反應包括高血壓和手足綜合征。該研究結果為晚期胃癌患者二線化療失敗后三線治療的選擇提供了方向。

吉非替尼和厄洛替尼兩者都是小分子TKI類藥物。Rodriguez等研究報道顯示，吉非替尼聯合同步放化療治療局部晚期胃食管結合部癌，加用吉非替尼總生存率提高(42%28%)，同時并未增加放化療的不良反應。另一種藥物厄洛替尼聯合改良FOLFOX6方案治療轉移性食管癌及胃食管交界癌的Ⅱ期臨床試驗中期結果顯示，入組30例患者，14例達到部分緩解，1例達到完全緩解，12例穩定，中位OS為11個月。

索拉非尼和舒尼替尼兩者均是多靶點TKI類藥物，索拉非尼可抑制VEGF和血小板源生長因子受體間接抑制腫瘤細胞的生長。Kim等報道，索拉非尼聯合卡培他濱和順鉑治療進展期胃癌，總RR為62.5%，中位PFS為l0個月，OS為13.6個月。另一項評估索拉非尼聯合奧沙利鉑在一線化療失敗胃癌患者中療效的II期臨床試驗結果顯示中位OS 6.5個月，中位PFS3個月。該試驗臨床療效很難評價，因為奧沙利鉑單藥使用并不是常見二線治療方法。

舒尼替尼作用靶點包括VEGFR、血小板源性生長因子受體、c-KIT、RET等。多項Ⅱ期臨床研究表明，舒尼替尼可延緩晚期胃癌進展且不良反應可耐受，雖然單藥作為二線治療作用有限，但其聯合化療值得進一步研究。當然上述兩種多靶點的TKI類藥物在晚期胃癌中的真正療效還需要更多的Ⅲ期臨床試驗來證實。

5 mTOR抑制劑

依維莫司是一種口服的雷帕霉素衍生物，可阻止mTOR磷酸化p70S6K及4E-BP1，導致G0/G1停滯，抑制腫瘤細胞的細胞周期進程。GRANITE-1研究是治療一線或二線化療失敗的進展期胃癌，其結果顯示未能改善OS，但延長了PFS(1.68個月1.41個月，＜0.01)。一項對比研究紫杉醇聯合依維莫司或安慰劑的二線、雙盲的III期臨床試驗正在進行中。

6 針對c-Met通路的靶向藥物

c-Met是由原癌基因MET編碼的酪氨酸激酶受體，其配體為肝細胞生長因子(HGF)。利妥木單抗是HGF的人源化單克隆抗體。一項隨機Ⅱ期臨床研究發現，利妥木單抗聯合ECX方案較單純ECX方案能明顯改善晚期胃癌和胃食管結合部腺癌患者OS和PFS；在c-Met高表達組和利妥木單抗高劑量組中，利妥木單抗聯合ECX方案的療效更為顯著。Onartuzumab是另一種MET的單克隆抗體，Ⅱ期臨床研究顯示好的結果。目前利妥木單抗和Onartuzumab聯合化療治療c-Met陽性、HER2陰性及未治療過的局部進展期或轉移性胃癌或胃食管結合部腺癌患者的Ⅲ期臨床研究已經啟動。

7 結語

對胃癌生物學更多的了解改變了歸類和治療胃癌的方式。HER2作為一個新的生物學標志出現了，證實了一個15%～20%胃癌亞群。在HER-2強表達的胃癌患者，曲妥珠單抗聯合化療能使中位生存期提高到18個月。HER2單抗的出現被認為在胃癌的治療中邁出了重要的一步。胃癌的發生、發展、轉歸是多靶點多環節調控的結果。在大多數臨床試驗中，靶向一個分子目標不足夠引起持久的疾病緩解和治愈。新的治療策略是抑制腫瘤細胞兩個或更多

的分子途徑。需要尋找大量與藥物和臨床研究密切相關的生物學靶點，以及研究如何反轉分子靶向治療中原發和繼發的耐藥性。

與乳腺癌相似，HER2陽性表達的胃癌患者的生存期可能因新的針對HER2藥物如TDM-1和培妥珠單抗的介入而進一步提高。將來，HER2陽性表達的亞群將會遵循一線和二線的治療方案，與HER2陰性的患者相比，結果是有利的。VEGFR-2抗體Ramucirumab不管是單獨的或聯合細胞毒類藥物，在二線治療方案中都是標準的選擇。兩個III期試驗都顯示它延長已治療過患者的生存期。下一步Ramucirumab將進入一線治療方案是很有可能的。患者VEGFR水平和中性粒細胞-1的表達在進一步的確認試驗中應該被檢測。

mTOR抗體依維莫司在III期臨床研究中未取得預期結果，但對某一亞群患者有影響，進一步的生物學靶點研究將有助于證實這個亞群。c-MET抗體的III期臨床研究將在2015年公布，如果陽性，胃癌將被可能分為3個不同的亞群：HER2陽性、c-MET和兩者皆陰性亞群。

總之，隨著對胃癌細胞分子及基因研究的深入，越來越多的靶點被發現，新的靶向藥物和臨床研究將不斷涌現，但其轉化為有價值的臨床治療過程較慢。分子靶向治療藥物昂貴，也限制了其在臨床上的廣泛應用。靶向藥物治療任重而充滿希望。篩選出能夠預測療效的分子標志物，進而挑選合適的受益人群，這是目前臨床醫生靶向治療成功的關鍵。相信隨著更多研究的開展，將獲得更充分的循證醫學證據，從而造福于胃癌晚期患者。

略，讀者需要可向編輯部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.07.002

R735.2

C

1671-0800(2014)07-0787-04

310014杭州，浙江省人民醫院

費保瑩，男，博士，主任醫師，碩士生導師，浙江省醫學會消化內鏡分會委員。Email：feibaoying@hotmail.com