慢性HBV感染患者血清自身抗體的檢測與臨床意義

樊啟艷　楊京

【摘要】 目的：檢測慢性HBV感染患者血清自身抗體，探討其臨床意義。方法：收集2009年4月-2011年3月貴陽醫學院附屬醫院感染科住院部慢性HBV感染患者190例，其中45例慢性乙型肝炎（CHB），18例慢性重型肝炎（CLF），102例乙肝后肝硬化（LC），25例原發性肝癌（HCC），以30例健康體檢者為正常對照組。采用間接免疫熒光法、免疫印跡法、速率散射比濁法分別檢測血清ANA、ENA譜、RF。時間分辨熒光免疫分析法檢測乙肝病毒標志物（HBV-M），熒光定量PCR法檢測HBVDNA，并常規測定ALT、AST、TBIL、ALB。結果：慢性HBV感染者自身抗體的總檢出率32.1%明顯高于正常對照組的3.3%，比較差異有統計學意義（P=0.001）；CHB、CLF、LC、HCC組的自身抗體檢出率分別為24.4%、27.8%、33.3%、44.0%，與正常對照組比較差異均有統計學意義（PO.05）；HBV DNA陽性與陰性組自身抗體檢出率比較差異無統計學意義（P>0.05）；慢性HBV感染者自身抗體陽性與性別無明顯關系，與年齡、肝功能損害程度有密切關系（t年齡=2.37，P=0.019；tALT=4.33，P=0.000；tAST=2.60，P=0.01；tTBIL=3.53，P=0.001；tALB=-2.47，P=0.014）。結論：慢性HBV感染可誘發自身免疫性反應，導致多種自身抗體的產生。這種自身免疫性反應與感染者的性別、病毒復制無關，與年齡、肝功能損害程度有關。

【關鍵詞】 慢性乙型肝炎； 自身抗體； 自身免疫反應

目前乙肝病毒感染呈世界流行趨勢，其中我國為高流行高發病區，大約有1.2億人攜帶乙肝病毒。乙肝病毒感染可導致病毒性肝炎，易慢性化并逐漸發展為肝硬化甚至肝衰竭、肝癌，嚴重危害人們的健康。慢性HBV感染后，臨床上按病程可分為：慢性乙型肝炎、乙肝后肝硬化、慢性重型肝炎、肝癌等。目前認為，乙肝病毒感染后作用于宿主，通過宿主的免疫應答，尤其是細胞免疫應答清除乙肝病毒。在急性感染過程中，通過免疫反應清除病毒，炎癥迅速康復。但在慢性感染過程中，往往由于免疫調節紊亂，可以產生免疫耐受、免疫損傷和自身免疫反應，導致病情遷延不愈[1-2]。近年來大量研究發現慢性HBV感染者體內存在多種自身抗體[3-7]，表明自身免疫反應可能參與慢性HBV感染者的發病機制中。慢性乙型肝炎的發生和發展可能涉及對自身抗原的免疫應答，包括自身抗體應答和自身反應性T細胞應答[2]。自身免疫在病毒性肝炎發病機制、病情轉歸及癌變中的作用正日趨受到人們的重視。為進一步探討慢性HBV感染后引發自身免疫反應的機制及自身抗體對肝臟功能損害的病理意義，筆者分析了190例慢性HBV感染患者的血清自身抗體（ANA、ENA譜、RF）特點，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年4月-2011年3月貴陽醫學院附屬醫院感染科住院部收治的190例慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者，其中慢性乙型病毒性肝炎（CHB）組45例，男40例，女5例，年齡19～67歲，平均（37.71±13.07）歲；慢性重型肝炎組（CLF）18例，男17例，女1例，年齡21～68歲，平均（41.17±12.99）歲；肝硬化（LC）組102例，男77例，女25例，年齡20～80歲，平均（50.77±13.41）歲；原發性肝癌（HCC）組25例，男20例，女5例，年齡31～74歲，平均（48.72±12.23）歲。慢性重型肝炎診斷符合2000年9月西安會議《病毒性肝炎防治方案》診斷標準，慢性乙型病毒性肝炎、乙肝后肝硬化診斷符合2005年中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準，原發性肝癌診斷按全國統一教材內科學第7版診斷標準。另選取30例健康體檢者作為正常對照組，其中男25例，女5例，年齡20～50歲，平均（32.82±9.52）歲。所有患者均排除其他病毒性肝炎（甲、丙、丁、戊型肝炎病毒）、自身免疫性疾病、艾滋病，近3個月未用免疫制劑（包括干擾素）。且所有患者入院后第2天空腹抽血查肝功能、自身抗體（ANA、ENA譜、RF、免疫球蛋白、C3）、HBV-M、HBVDNA，血清標本分別送貴陽醫學院附屬醫院生化科、免疫實驗室、感染科實驗室檢測。四組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 血清乙肝病毒標志物（HBV-M）、HBVDNA的檢測 采用時間分辨熒光免疫分析法檢測HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HbcAb，試劑購自廣州達安公司，全自動時間分辨免疫熒光儀測定。采用熒光定量PCR法檢測HBVDNA，試劑購自深圳匹基公司，實時熒光定量PCR測定儀測定，下限值為103拷貝/mL。

1.2.2 血清自身抗體和免疫指標的檢測 采用間接免疫熒光法檢測血清抗核抗體（ANA），免疫印跡法檢測抗可提取核抗原抗體（ENA）譜，速率散射比濁法檢測類風濕因子（RF）和IgG、IgA、IgM、C3。試劑購自歐蒙醫學診斷試驗有限公司。

1.2.3 血清肝臟生化指標的檢測 采用OLMPUS全自動生化檢測儀檢測，包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、血清白蛋白（ALB），質量控制由衛生部臨床檢驗中心負責。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 慢性HBV感染者和正常對照組自身抗體的檢出率比

較 190例慢性HBV感染者中，61例至少有一項自身抗體陽性，總檢出率達32.1%（61/190），明顯高于正常對照組的3.3%（1/30），比較差異有統計學意義（字2=10.597，P=0.001）。其中ANA、ENA、RF檢出率分別為23.2%（44/190）、5.3%（10/190）、14.7%（28/190），見表1。

2.4 慢性HBV感染者自身抗體與臨床特點 自身抗體陽性和自身抗體陰性組性別比較差異無統計學意義（P>0.05）。與自身抗體陰性組相比，陽性組的年齡、ALT、AST、TBIL明顯增高，ALB明顯降低，差異均有統計

學意義（t年齡=2.37，P=0.019；tALT=4.33，P=0.000；tAST=2.60，P=0.01；tTBIL=3.53，P=0.001；tALB=-2.47，P=0.014），見表4。

3 討論

HBV感染的致病機制尚不十分清楚。現有大量研究表明HBV感染后的肝組織損傷并非HBV在肝細胞內復制繁殖直接作用的結果，而是機體一系列免疫反應造成肝細胞的病理性免疫損害。這種乙肝免疫損傷包括細胞介導的免疫損傷、免疫復合物引起的免疫損傷及自身免疫反應引起的免疫損傷。自身免疫是針對自身成分的抗體或細胞性免疫效應的現象，是機體對自身組織成分的免疫應答過于亢進的表現[3-4]。國內外學者近年來發現慢性HBV感染后存在各種自身免疫現象，主要表現為血清中檢測出各種自身抗體。HBV感染產生自身免疫的可能機制為：（1）乙型肝炎病毒感染誘導自身抗原修飾，從而激發自身免疫；（2）乙型肝炎病毒感染導致控制自身免疫的機制紊亂；（3）乙型肝炎病毒抗原與機體自身抗原之間的分子模擬[5]。

慢性HBV感染患者體內自身抗體檢出率國內外文獻資料報道不一，多為非器官特異性自身抗體，且滴度較低[3-4]。筆者在190例慢性HBV感染者血清中發現自身抗體：ANA、ENA、RF的總檢出率為32.1%，其中ANA檢出率達23.2%，與正常對照組比較差異有統計學意義（P=0.001），與文獻[3-7]報道基本一致。而慢性乙型肝炎組、慢性重型肝炎組、乙肝后肝硬化組、原發性肝癌組自身抗體檢出率分別為24.4%（11/45）、27.8%（5/18）、33.3%（34/102）、44.0%（11/25），與正常對照組比較差異均有統計學意義（字2CHB較=4.501，P=0.034；字2CLF較=4.114，P=0.043；字2LC=10.708，P=0.001；字2HCC=13.221，P=0.000；）。表明慢性HBV感染患者體內存在著自身免疫現象，HBV感染可能引發自身免疫性反應，導致機體自身免疫紊亂。同時發現抗HBV DNA（+）組和HBV DNA（-）組自身抗體檢出率未見明顯差異（P=0.128），HBV DNA陽性常提示患者處于病毒復制活躍期，這一結果提示HBV復制活躍期和靜止期時患者出現自身抗體幾率沒有顯著差異。

本文結果提示不同性別患者自身抗體陽性率差異無統計學意義，說明它們的產生直接與感染HBV相關，而與男女性別間的免疫差異無關。自身抗體陽性與年齡明顯相關，表明自身抗體的出現不僅與HBV感染有關，而且與HBV感染病程長短，病情遷延加重有關。此外，本研究顯示：自身抗體陽性的慢性HBV感染患者的ALT、AST、TBIL明顯高于自身抗體陰性者，ALB明顯低于自身抗體陰性者，兩者比較差異有統計學意義（P<0.05）。提示自身抗體陽性者其肝損害較重，可能是自身抗體與肝細胞相互作用發生超敏反應損傷肝細胞、釋放轉氨酶所致[8]。上述結果表明慢性HBV感染者體內出現自身抗體是慢乙肝病變發展過程中的一種特征性表現，并可能是肝炎病毒造成肝組織損傷的機制之一[9]。HBV可通過多種途徑損害免疫系統，破壞機體的免疫耐受性，誘發產生自身免疫反應，從而加重肝損傷，使病情遷延不愈。

總之，慢性HBV感染患者體內存在著多種自身抗體，說明自身免疫性反應可能參與慢性HBV感染的發病機制[10-11]。機體的免疫系統根據病毒和細胞相互作用的不同過程與結果導致免疫保護和免疫損傷，機體將可能通過分子模擬機制或超抗原等激活免疫反應，導致T細胞過度激活或破壞，產生自身抗體，其程度可能與感染者病程、肝功能損害有密切關系[12]。提示自身抗體的出現可能是對肝損傷釋放自身抗原的應答，自身抗體的產生可能加劇肝臟的病理損害，自身免疫在乙型肝炎肝細胞損傷中起一定的作用，可在保肝、抗病毒治療的基礎上加用免疫調節劑治療。故慢性乙型肝炎患者檢測自身抗體，不僅對認識疾病有意義，而且對治療也有一定的指導作用。

參考文獻

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[5]周明歡，歐強，譚德明.乙型肝炎病毒感染與血清自身抗體的相關性[J].世界華人消化雜志，2004，12（3）：607-609.

[6]蘇文芳，陳梅英.乙型肝炎患者血清自身抗體的檢測[J].中國醫藥研究，2005，3（4）：292-293.

[7]王蓉，耿秀蓉，洪華，等.乙型肝炎患者自身抗體的特點分析[J].實用醫院臨床雜志，2010，7（6）：85-87.

[8]中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會，肝病學分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志，2000，8（6）：324-329.

[9]中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志，2005，13（13）：881-891.

[10]夏毅，徐敬軒.不同方法學檢測乙型肝炎血清標志物結果的評價探討[J].中國醫學創新，2011，8（24）：112-113.

[11]楊蘭艷，劉海，鄭盛.慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA水平與肝纖維化指標的相關性研究[J].中國醫學創新，2011，8（14）：45-46.

[12]林曉梅，潘欽石，張文輝，等.慢性乙型肝炎患者產生自身免疫的研究[J].中華醫院感染學雜志，2009，19（8）：889-891.

（收稿日期：2013-11-04） （本文編輯：歐麗）endprint

2.4 慢性HBV感染者自身抗體與臨床特點 自身抗體陽性和自身抗體陰性組性別比較差異無統計學意義（P>0.05）。與自身抗體陰性組相比，陽性組的年齡、ALT、AST、TBIL明顯增高，ALB明顯降低，差異均有統計

學意義（t年齡=2.37，P=0.019；tALT=4.33，P=0.000；tAST=2.60，P=0.01；tTBIL=3.53，P=0.001；tALB=-2.47，P=0.014），見表4。

3 討論

HBV感染的致病機制尚不十分清楚。現有大量研究表明HBV感染后的肝組織損傷并非HBV在肝細胞內復制繁殖直接作用的結果，而是機體一系列免疫反應造成肝細胞的病理性免疫損害。這種乙肝免疫損傷包括細胞介導的免疫損傷、免疫復合物引起的免疫損傷及自身免疫反應引起的免疫損傷。自身免疫是針對自身成分的抗體或細胞性免疫效應的現象，是機體對自身組織成分的免疫應答過于亢進的表現[3-4]。國內外學者近年來發現慢性HBV感染后存在各種自身免疫現象，主要表現為血清中檢測出各種自身抗體。HBV感染產生自身免疫的可能機制為：（1）乙型肝炎病毒感染誘導自身抗原修飾，從而激發自身免疫；（2）乙型肝炎病毒感染導致控制自身免疫的機制紊亂；（3）乙型肝炎病毒抗原與機體自身抗原之間的分子模擬[5]。

慢性HBV感染患者體內自身抗體檢出率國內外文獻資料報道不一，多為非器官特異性自身抗體，且滴度較低[3-4]。筆者在190例慢性HBV感染者血清中發現自身抗體：ANA、ENA、RF的總檢出率為32.1%，其中ANA檢出率達23.2%，與正常對照組比較差異有統計學意義（P=0.001），與文獻[3-7]報道基本一致。而慢性乙型肝炎組、慢性重型肝炎組、乙肝后肝硬化組、原發性肝癌組自身抗體檢出率分別為24.4%（11/45）、27.8%（5/18）、33.3%（34/102）、44.0%（11/25），與正常對照組比較差異均有統計學意義（字2CHB較=4.501，P=0.034；字2CLF較=4.114，P=0.043；字2LC=10.708，P=0.001；字2HCC=13.221，P=0.000；）。表明慢性HBV感染患者體內存在著自身免疫現象，HBV感染可能引發自身免疫性反應，導致機體自身免疫紊亂。同時發現抗HBV DNA（+）組和HBV DNA（-）組自身抗體檢出率未見明顯差異（P=0.128），HBV DNA陽性常提示患者處于病毒復制活躍期，這一結果提示HBV復制活躍期和靜止期時患者出現自身抗體幾率沒有顯著差異。

本文結果提示不同性別患者自身抗體陽性率差異無統計學意義，說明它們的產生直接與感染HBV相關，而與男女性別間的免疫差異無關。自身抗體陽性與年齡明顯相關，表明自身抗體的出現不僅與HBV感染有關，而且與HBV感染病程長短，病情遷延加重有關。此外，本研究顯示：自身抗體陽性的慢性HBV感染患者的ALT、AST、TBIL明顯高于自身抗體陰性者，ALB明顯低于自身抗體陰性者，兩者比較差異有統計學意義（P<0.05）。提示自身抗體陽性者其肝損害較重，可能是自身抗體與肝細胞相互作用發生超敏反應損傷肝細胞、釋放轉氨酶所致[8]。上述結果表明慢性HBV感染者體內出現自身抗體是慢乙肝病變發展過程中的一種特征性表現，并可能是肝炎病毒造成肝組織損傷的機制之一[9]。HBV可通過多種途徑損害免疫系統，破壞機體的免疫耐受性，誘發產生自身免疫反應，從而加重肝損傷，使病情遷延不愈。

總之，慢性HBV感染患者體內存在著多種自身抗體，說明自身免疫性反應可能參與慢性HBV感染的發病機制[10-11]。機體的免疫系統根據病毒和細胞相互作用的不同過程與結果導致免疫保護和免疫損傷，機體將可能通過分子模擬機制或超抗原等激活免疫反應，導致T細胞過度激活或破壞，產生自身抗體，其程度可能與感染者病程、肝功能損害有密切關系[12]。提示自身抗體的出現可能是對肝損傷釋放自身抗原的應答，自身抗體的產生可能加劇肝臟的病理損害，自身免疫在乙型肝炎肝細胞損傷中起一定的作用，可在保肝、抗病毒治療的基礎上加用免疫調節劑治療。故慢性乙型肝炎患者檢測自身抗體，不僅對認識疾病有意義，而且對治療也有一定的指導作用。

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[12]林曉梅，潘欽石，張文輝，等.慢性乙型肝炎患者產生自身免疫的研究[J].中華醫院感染學雜志，2009，19（8）：889-891.

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2.4 慢性HBV感染者自身抗體與臨床特點 自身抗體陽性和自身抗體陰性組性別比較差異無統計學意義（P>0.05）。與自身抗體陰性組相比，陽性組的年齡、ALT、AST、TBIL明顯增高，ALB明顯降低，差異均有統計

學意義（t年齡=2.37，P=0.019；tALT=4.33，P=0.000；tAST=2.60，P=0.01；tTBIL=3.53，P=0.001；tALB=-2.47，P=0.014），見表4。

3 討論

HBV感染的致病機制尚不十分清楚。現有大量研究表明HBV感染后的肝組織損傷并非HBV在肝細胞內復制繁殖直接作用的結果，而是機體一系列免疫反應造成肝細胞的病理性免疫損害。這種乙肝免疫損傷包括細胞介導的免疫損傷、免疫復合物引起的免疫損傷及自身免疫反應引起的免疫損傷。自身免疫是針對自身成分的抗體或細胞性免疫效應的現象，是機體對自身組織成分的免疫應答過于亢進的表現[3-4]。國內外學者近年來發現慢性HBV感染后存在各種自身免疫現象，主要表現為血清中檢測出各種自身抗體。HBV感染產生自身免疫的可能機制為：（1）乙型肝炎病毒感染誘導自身抗原修飾，從而激發自身免疫；（2）乙型肝炎病毒感染導致控制自身免疫的機制紊亂；（3）乙型肝炎病毒抗原與機體自身抗原之間的分子模擬[5]。

慢性HBV感染患者體內自身抗體檢出率國內外文獻資料報道不一，多為非器官特異性自身抗體，且滴度較低[3-4]。筆者在190例慢性HBV感染者血清中發現自身抗體：ANA、ENA、RF的總檢出率為32.1%，其中ANA檢出率達23.2%，與正常對照組比較差異有統計學意義（P=0.001），與文獻[3-7]報道基本一致。而慢性乙型肝炎組、慢性重型肝炎組、乙肝后肝硬化組、原發性肝癌組自身抗體檢出率分別為24.4%（11/45）、27.8%（5/18）、33.3%（34/102）、44.0%（11/25），與正常對照組比較差異均有統計學意義（字2CHB較=4.501，P=0.034；字2CLF較=4.114，P=0.043；字2LC=10.708，P=0.001；字2HCC=13.221，P=0.000；）。表明慢性HBV感染患者體內存在著自身免疫現象，HBV感染可能引發自身免疫性反應，導致機體自身免疫紊亂。同時發現抗HBV DNA（+）組和HBV DNA（-）組自身抗體檢出率未見明顯差異（P=0.128），HBV DNA陽性常提示患者處于病毒復制活躍期，這一結果提示HBV復制活躍期和靜止期時患者出現自身抗體幾率沒有顯著差異。

本文結果提示不同性別患者自身抗體陽性率差異無統計學意義，說明它們的產生直接與感染HBV相關，而與男女性別間的免疫差異無關。自身抗體陽性與年齡明顯相關，表明自身抗體的出現不僅與HBV感染有關，而且與HBV感染病程長短，病情遷延加重有關。此外，本研究顯示：自身抗體陽性的慢性HBV感染患者的ALT、AST、TBIL明顯高于自身抗體陰性者，ALB明顯低于自身抗體陰性者，兩者比較差異有統計學意義（P<0.05）。提示自身抗體陽性者其肝損害較重，可能是自身抗體與肝細胞相互作用發生超敏反應損傷肝細胞、釋放轉氨酶所致[8]。上述結果表明慢性HBV感染者體內出現自身抗體是慢乙肝病變發展過程中的一種特征性表現，并可能是肝炎病毒造成肝組織損傷的機制之一[9]。HBV可通過多種途徑損害免疫系統，破壞機體的免疫耐受性，誘發產生自身免疫反應，從而加重肝損傷，使病情遷延不愈。

總之，慢性HBV感染患者體內存在著多種自身抗體，說明自身免疫性反應可能參與慢性HBV感染的發病機制[10-11]。機體的免疫系統根據病毒和細胞相互作用的不同過程與結果導致免疫保護和免疫損傷，機體將可能通過分子模擬機制或超抗原等激活免疫反應，導致T細胞過度激活或破壞，產生自身抗體，其程度可能與感染者病程、肝功能損害有密切關系[12]。提示自身抗體的出現可能是對肝損傷釋放自身抗原的應答，自身抗體的產生可能加劇肝臟的病理損害，自身免疫在乙型肝炎肝細胞損傷中起一定的作用，可在保肝、抗病毒治療的基礎上加用免疫調節劑治療。故慢性乙型肝炎患者檢測自身抗體，不僅對認識疾病有意義，而且對治療也有一定的指導作用。

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（收稿日期：2013-11-04） （本文編輯：歐麗）endprint