達村斯（Darzens）縮合反應的研究與應用進展

張珊珊，鄭土才，邱歡歡，聶孝文，況慶雷

（1.衢州學院化學與材料工程學院，浙江衢州324000；2.江西吉翔醫藥化工有限公司，江西樂平333300）

經典的Darzens縮合反應主要是指堿催化下α－鹵代酸酯與羰基化合物醛或酮反應生成α，β－環氧酸酯（縮水甘油酯）的反應，環氧酸酯經水解、脫羧和重排生成碳原子增加的羰基化合物［1－2］。

Darzens縮合反應在實際生產中具有廣泛的應用，在許多天然化合物、醫藥、香料等的合成中起著關鍵的作用［1－2］。

Darzens縮合反應機理一般為：α－鹵代酯首先被堿奪去質子形成碳負離子，親核進攻醛或酮的羰基得到氧負離子，再發生分子內的親核取代形成環氧結構。近年來，Darzens縮合反應得到很大的發展［3－4］，活潑鹵代烴和羰基化合物的范圍有了較大的擴展，縮合產物α，β－環氧化合物的進一步轉化也更為豐富。特別需要指出的是，Darzens縮合反應一般形成1～2個新的手性中心，因此不對稱Darzens縮合反應特別是不對稱催化Darzens縮合反應得到了廣泛的重視。同時，氮雜Darzens縮合反應也取得了很大的進展，展現出廣闊的應用前景。

作者在此對Darzens縮合反應的最新研究進展進行綜述，以激發更多的Darzens縮合反應研究。

1 α－鹵代腈、α－鹵代酮、α－鹵代砜等與醛、酮的Darzens縮合反應

王永超等［5］報道了氯乙腈與苯甲醛在芐基三乙基氯化銨／氫氧化鉀／四氫呋喃中縮合制得心血管藥地爾硫艸卓中間體α，β－三元環氧腈（化合物1），收率50%～75%（n＝5，n表示實例數，下同）。

向偉國等［6］在西洛司特衍生物的研究中，報道了4－（3－環戊氧基－4－甲氧基苯基）－4－氰基環己酮與氯乙腈的Darzens縮合、重排、水解制備順－4－（3－環戊氧基－4－甲氧基苯基）－4－氰基環己甲酸，縮合收率74.1%，重排水解收率75.2%。

吳龍火等［7－8］以間苯二酚和DL－蘋果酸為原料，經Pechmann反應、Reimer－Tiemann反應、Darzens縮合、Wittig縮合等合成了天然產物phebalosin和murracarpin，其中8－甲酰基－7－甲氧基香豆素與氯丙酮在無水碳酸鉀／乙腈中的Darzens縮合收率為50.4%。

李記太等［9］報道了α－鹵代苯乙酮與苯甲醛在氫氧化鈉溶液中縮合制備2，3－環氧－1，3－二芳基丙酮，傳統方法收率為58%～82%（n＝5），超聲輻射方法收率為52%～98%（n＝11），超聲輻射加相轉移催化方法收率為62%～96%（n＝9）。

Sharifi等［10］報道了α－氯代苯乙酮與芳醛在KF／Al2O3存在和無溶劑條件下進行Darzens縮合，得到反式選擇性的α，β－環氧酮，收率83%～99%（n＝10），具有反應條件溫和、選擇性高（幾乎全生成反式產物）等特點。

李磊等［11］報道了無溶劑、堿性條件下用研磨的方法使芳醛與α－氯代苯乙酮發生Darzens縮合反應，生成反式環氧化合物，收率82%～87%（n＝8）。

王進賢等［12］報道了芳醛和α－溴代苯乙酮在鎂粉／乙醇體系中、TMSCl催化下合成環氧酮類化合物，收率67%～96%（n＝13）。

Ottersbach等［13］報道了2－溴－4，6－二甲氧基苯并呋喃－3－酮與芳醛在甲醇鈉／甲醇中縮合得到3－羥基－2－芳基黃酮（化合物2）。其中3，4－二甲氧基苯甲醛收率8%，其余收率38%～45%（n＝3）。推測反應先生成Darzens縮合產物（化合物3），再開環重排得到化合物2。

Rapi等［14］報道了以基于D－葡萄糖或D－甘露糖的手性冠醚（化合物4或5）為相轉移催化劑的α－鹵代酮與芳醛的不對稱Darzens縮合反應。如4－苯基－α－氯苯乙酮與芳醛在化合物4催化下的Darzens縮合，收率為48%～76%（n＝13），ee值40%～96%；2－氯－1－四氫萘酮與芳醛在化合物4催化下的Darzens縮合，收率為51%～90%（n＝12），ee值32%～75%。表明芳醛上的取代基對收率和ee值的影響很大。

Watanabe等［15］報道了C2對稱性的硒化物（化合物6）與氫氧化鋰形成的路易斯酸／布朗斯特堿能有效催化α－溴代酮與醛的不對稱Darzens縮合反應，收率20%～95%（n＝7），ee值最高達62%。

Demir等［16］報道了酰基磷酸酯與α－鹵代酮在堿碳酸銫或DBU存在下生成順式或反式環氧磷酸酯，收率37%～69%（n＝12）。不同的堿得到良好的順式或反式選擇性，反式異構體經DBU處理能完全轉化為順式異構體。

Ku等［17］報道了以手性季銨鹽（化合物7）為相轉移催化劑，氯甲基苯基砜與芳醛進行Darzens縮合得到α，β－環氧砜，收率81%～95%（n＝13），ee值71%～97%。

2 α－鹵代酯、α－鹵代酰胺等與醛、酮的Darzens縮合反應

張翠娥等［18］報道了對甲氧基苯甲醛與2－氯丙酸甲酯在甲醇鈉／甲醇中經縮合、水解等制得對甲氧基苯基丙酮，總收率82.9%。

周忠強［20］報道了赤型N－苯甲酰基－3－苯基異絲氨酸甲酯的合成，苯甲醛與氯乙酸乙酯在乙醇鈉中經Darzens縮合制得反－3－苯基縮水甘油酸乙酯，收率72%。

賈樹香等［21］報道了3，4－二甲氧基苯甲醛與氯乙酸甲酯在乙醇鈉中進行Darzens縮合、水解、脫羧、重排得到3，4－二甲氧基苯乙醛，總收率58.3%。

童元峰等［22］報道了dl－六甲基化丹酚酸A甲酯的合成，其中3，4－二甲氧基苯甲醛與氯乙酸甲酯在無水碳酸鉀／芐基三乙基氯化銨（TEBAC）／DMF中進行Darzens縮合制得3－（3，4－二甲氧基苯基）環氧丙酸甲酯，收率86.7%。

童元峰等［23－24］探討了dl－丹參素及其衍生物的合成，其中3，4－二芐氧基苯甲醛與氯乙酸甲酯在無水碳酸鉀／芐基三乙基氯化銨／DMF中進行Darzens縮合生成3－（3，4－二芐氧基苯基）環氧丙酸甲酯，收率85%。

張群正等［25］研究了β－（3，4－二羥基苯基）－α－羥基丙酸異丙酯／冰片酯的合成，其中3，4－二芐氧基苯甲醛與氯乙酸酯在碳酸鉀／芐基三乙基氯化銨／DMF中進行Darzens縮合生成3－（3，4－二芐氧基苯基）環氧丙酸酯，異丙酯和冰片酯收率分別為85.6%和80.4%。

孫舉等［26］報道了丹參素衍生物的合成，其中氯乙酸乙酯與苯甲醛在甲醇鈉／二氯甲烷中進行Darzens縮合生成環氧化合物，收率43%～69%（n＝8）。

李艷杰等［27］報道了氯乙酸甲酯與取代苯甲醛在乙醇鈉／乙醇中進行Darzens縮合生成環氧化合物，收率43%～69%（n＝4）。

宋光偉等［28］以對羥基苯甲醛為原料合成了高血壓和心絞痛治療藥美托洛爾，其中4－芐氧基苯甲醛與氯乙酸乙酯在乙醇鈉／甲苯中進行Darzens縮合生成3－（4－芐氧基苯基）環氧丙酸乙酯，再經水解、脫羧、重排得4－芐氧基苯乙醛，最后與亞硫酸氫鈉加成得到鈉鹽，總收率66.5%。

年齡鑒定是對魚類的生長特性及繁殖習性、繁殖力研究的重要基礎和前提，是分析和評價魚類種群數量變動的基本指標之一，解釋魚類生長、魚群年齡組成、性成熟的先決條件是年齡鑒定。云南鰍是無鱗魚或鱗片極小的魚類，試驗過程中多次將脊椎骨與鰓蓋骨的年齡進行對比，由于脊椎骨的年輪沒有鰓蓋骨的年輪明顯，而鰓蓋骨的輪紋較為清晰，最后選用鰓蓋骨作為年齡鑒定材料。由408條漁獲物中中 4＋～5 齡個體僅為 3 條，占比 0.73%，可以看出，高齡個體極少，漁獲物中低齡個體占了大多數，表明草海云南鰍年齡結構失衡，受到的捕撈壓力較大，要加大其資源保護力度。

李長思等［29］報道了心血管藥地爾硫艸卓的合成，氯乙酸叔丁酯與苯甲醛在芐基三乙基氯化銨／KOH／THF中縮合得到環氧化合物，收率40%～68%（n＝5）。

劉楊等［30］也報道了地爾硫艸卓中間體3－（3－甲氧基苯基）環氧丙酸甲酯的合成，以對甲氧基苯甲醛與氯乙酸甲酯在甲醇鈉／甲醇中縮合，收率70.3%。

方方等［31］報道了3－芐氧基－4－甲氧基苯甲醛與氯乙酸乙酯在乙醇鈉溶液中進行Darzens縮合生成環氧化合物，再經水解、脫羧、重排得3－芐氧基－4－甲氧基苯乙醛，最后經氧化得到3－芐氧基－4－甲氧基苯乙酸，以Darzens縮合計總收率86%。

李壽芬［32］報道了2－噻吩甲醛與氯乙酸乙酯在異丙醇鈉溶液中進行Darzens縮合得環氧中間體，經水解、脫羧、重排得2－噻吩乙醛，再經還原胺化得到2－噻吩乙胺，以Darzens縮合計總收率71.2%。

倪偉中等［33］以甲基庚烯酮與氯乙酸甲酯在甲醇鈉溶液中進行Darzens縮合生成環氧中間體8，經水解、脫羧、重排得到2，6－二甲基－5－庚烯醛，總收率76.6%。

王李和等［34］報道了齊格勒－納塔催化劑內給電子體1，1－雙（甲氧甲基）環己烷的合成，其中環己酮與氯乙酸乙酯經Darzens縮合得中間體9，經水解、脫羧、重排得到環己基甲醛，收率89.8%，再以乙醇鈉為堿在最佳條件下進行縮合，收率83.5%。

胡金清等［35］報道了間苯氧基苯乙酮與氯乙酸乙酯在異丙醇鈉／異丙醇中進行Darzens縮合生成環氧中間體10，再經水解等得到抗炎藥苯氧布洛芬中間體α－甲基間苯氧基苯乙醛，總收率82.3%。

劉敏等［36］報道了Z－N催化劑內給電子體2，2－二苯基－1，3－丙二醇二甲醚的合成，其中二苯甲酮與氯乙酸乙酯在乙醇鈉中進行Darzens縮合，再經水解、酸化、重排得到二苯乙醛，總收率77.8%。

郭峰等［37］以二苯甲酮與氯乙酸乙酯在乙醇鈉催化下經Darzens縮合制得環氧中間體，再經對甲苯磺酸催化的甲醇開環等得到選擇性內皮素受體阻滯劑darusentan中間體2－羥基－3－甲氧基－3，3－二苯基丙酸乙酯，總收率90%。

周付剛等［38］以二苯甲酮等為原料，經多步反應合成了新型肺動脈高血壓治療藥安貝生坦，其中二苯甲酮與氯乙酸甲酯在甲醇鈉／THF中進行Darzens縮合得到環氧中間體，收率89.2%。

劉愛霞等［39］報道了二苯甲酮與氯乙酸甲酯在甲醇鈉／THF中進行Darzens縮合，再經對甲苯磺酸催化的甲醇開環、水解等得到2－羥基－3－甲氧基－3，3－二苯基丙酸，總收率83.2%。

于秀玲等［40］也報道了二苯甲酮與氯乙酸甲酯在甲醇鈉／THF中進行Darzens縮合，再經對甲苯磺酸催化的甲醇開環、水解等得到2－羥基－3－甲氧基－3，3－二苯基丙酸甲酯，總收率94%。

Krafft等［41］報道了α－溴代酯與α，β－不飽和醛或酮的Darzens縮合反應，收率44%～72%（n＝11），無明顯的順反式選擇性（順反式比例34∶66～81∶19）。以立體位阻大的溴甲基叔丁基酮與巴豆醛縮合，則得到反式為主的產物（順反式比例10∶90）。

Komiyama等［42］報道了二氯乙酸酯與醛的Darzens縮合得到的α－氯－α，β－環氧酯與苯硫酚鈉反應生成3－芳硫基－2－酮酸酯，收率62%～95%（n＝12）。

Komiyama等［43］報道二氯乙酸酯與醛的Darzens縮合產物與三苯基膦反應，生成3－氯－2－酮酸酯，收率46%～93%（n＝9）。

Achard等［44］報道了α－鹵代乙酰胺與芳醛的Darzens縮合，通過選擇適當的溶劑、堿和鹵代酰胺，可以得到很高的順式或反式立體選擇性。

Achard等［45］隨后報道在催化劑11存在下，α－鹵代乙酰胺與芳醛的Darzens縮合能得到較好的立體選擇性和對映選擇性。順、反式異構體的ee值分別達50%和43%。

Belokon等［46］也報道了α－鹵代乙酰胺與芳醛的不對稱Darzens縮合，催化劑為氨基酸衍生的C1對稱Salen配體（化合物12），在固體KOH／二氯甲烷中進行，收率72%～97%（n＝10），順、反式異構體的最高ee值分別達42%和44%。

Liu等［47］和He等［48］報道了重氮乙酰胺與醛的不對稱Darzens縮合，催化劑為手性聯萘酚（化合物13）。如N－苯基重氮乙酰胺與醛在化合物13（X＝I，Y＝H）／鋯酸四丁酯／乙腈中縮合，收率64%～97%（n＝26），ee值91%～99%以上。

3 氮雜Darzens縮合反應

氮雜Darzens縮合是以各種亞胺代替羰基化合物醛或酮參與的Darzens縮合反應，產物含活潑的氮雜環丙烷結構，在有機化學領域具有相當的重要性。Sweeney［49］指出催化氮雜Darzens縮合是很有用的合成方法。

Sola等［50］報道了以手性的叔丁基亞磺酰亞胺控制與溴代乙酸酯Darzens縮合的對映選擇性，醛亞胺收率49%～86%（n＝10），順反式異構體比例71∶29～98∶2，主要異構體的對映選擇性均大于98%。

Larson等［51］報道了3－氯－2，4－戊二酮與N－苯甲酰芳醛亞胺在聯苯酚磷酸鎂鹽（化合物14）催化下的氮雜Darzens縮合反應，收率52%～78%（n＝9），ee值57%～92%。

Akiyama等［52］報道了重氮乙酸乙酯與苯乙酮醛水合物和對甲氧基苯胺就地產生的亞胺在手性磷酸催化劑（化合物15）存在下進行氮雜Darzens縮合得到氮雜環丙烷，收率84%～100%（n＝11），ee值92%～97%。

4 結語

Darzens縮合反應是重要的C－C鍵形成反應，適用的底物范圍很廣，羰基化合物可以是脂肪族醛酮、脂環酮、芳醛、芳酮、α，β－不飽和醛酮和酰基磷酸酯等，而另一組分可以是α－鹵代酰胺、α－鹵代腈、α－鹵代砜、α，α－二鹵代酯、α－鹵代酮及重氮乙酸酯等，所用的堿可以是醇鹽、氫氧化物、碳酸鹽、丁基鋰、LDA和NaHMDS等，反應的收率普遍較高。縮合產物α，β－環氧化合物包含2個手性中心，具有很好的反應活性，可以制備鏈增長的羰基化合物以及制備增長2個碳的α－羰基衍生物、α－羥基衍生物、β－醇開環產物、β－胺開環產物等。鑒于Darzens縮合反應的研究和應用前景非常廣闊，我國應大力加強對該反應的系統研究，特別是對手性催化和氮雜Darzens縮合反應的研究。

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