抗腫瘤藥硼替佐米的合成

陳 波，黃 渝

（1.重慶泰濠制藥有限公司，重慶400039；2.西南藥業股份有限公司，重慶400038）

硼替佐米（Ⅰ），英文名bortezomib，化學名［（1R）－3－甲基－1－［［（2S）－1－氧－3－苯基－2－［（吡嗪羧基）氨基］丙基］氨基］丁基］硼酸，是由美國Millennium制藥公司研發的新型抗腫瘤藥物，用于治療復發性和難治性多發性骨髓瘤，2003年5月美國FDA批準上市。

鑒于硼替佐米的原有合成路線耗時長、效率低、產品純度不高，作者參考有關類似物制備方法［1］，提出了新的硼替佐米合成路線：（aR，3aS，4S，6S，7aR）－六氫－3a，8，8－三甲基－alpha－（2－甲基丙基）－4，6－甲橋－1，3，2－苯并二氧硼烷－2－甲胺－2，2，2－三氟乙酸鹽（Ⅱ）與2（S）－N－BOC－氨基－3－苯基丙酸（Ⅲ）反應得到氨基酸縮合物（Ⅳ），Ⅳ在酸性條件下脫BOC基團得到脫保護物（Ⅴ），Ⅴ與吡嗪－2－羧酸（Ⅵ）縮合得到吡嗪羧酸縮合物（Ⅶ），Ⅶ用異丁基硼酸脫去蒎烷基團得到硼替佐米（Ⅰ）。具體合成路線如圖1所示。

1 實驗

1.1 主要試劑

圖1 硼替佐米合成路線Fig.1 The synthetic route of bortezomib

（aR，3aS，4S，6S，7aR）－六氫－3a，8，8－三甲基－alpha－（2－甲基丙基）－4，6－甲橋－1，3，2－苯并二氧硼烷－2－甲胺－2，2，2－三氟乙酸鹽，臺州沃德凱化工原料有限公司；2（S）－N－BOC－氨基－3－苯基丙酸，常州吉恩化工有限公司；吡嗪－2－羧酸，上海書亞醫藥科技有限公司。

1.2 方法

1.2.1 氨基酸縮合物（Ⅳ）的合成

將化合物Ⅱ6g（15.8mmol）、化合物Ⅲ4.5g（17 mmol）和TBTU溶于二氯甲烷中，降溫至0℃，滴加N，N－二異丙基乙胺8mL，室溫反應2h，反應結束后分別用純化水、乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液進行萃取，收集有機層用無水硫酸鈉干燥過夜。抽濾，將濾液減壓濃縮至干，得氨基酸縮合物Ⅳ7.8g，純度88.8%。

1.2.2 脫保護物（Ⅴ）的合成

將化合物Ⅳ7g（13.7mmol）溶于氯化氫－乙酸乙酯溶液中，室溫反應2h，反應結束后將反應液濃縮蒸干。在蒸干品中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液進行萃取，收集有機層用無水硫酸鈉干燥過夜。抽濾，將濾液減壓濃縮至干，得脫保護物Ⅴ3.9g，純度97.1%。

1.2.3 吡嗪羧酸縮合物（Ⅶ）的合成

將化合物Ⅴ7g（17mmol）溶于二氯甲烷中，加入化合物Ⅵ2.6g（21mmol）和TBTU，降溫至0℃，滴加N，N－二異丙基乙胺10mL，反應2h，反應結束后分別用純化水、乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液進行萃取，收集有機層用無水硫酸鈉干燥過夜。抽濾，將濾液減壓濃縮至干，得粗品5.6g，粗品經乙酸乙酯和正己烷結晶、干燥，得吡嗪羧酸縮合物Ⅶ4.8g，純度90.1%。

1.2.4 硼替佐米（Ⅰ）的合成

將化合物Ⅶ4.5g（8.7mmol）和異丁基硼酸溶于正己烷和甲醇的混合溶液中，降溫至10℃，滴加1.5 mol·L－1的鹽酸溶液，室溫攪拌反應2h，反應結束后分別用飽和碳酸氫鈉溶液、純化水和乙酸乙酯進行萃取，收集有機層用無水硫酸鈉干燥過夜。抽濾，將濾液減壓濃縮至干，得硼替佐米粗品2.6g，純度97.7%；將粗品用乙酸乙酯和甲苯結晶、干燥，得白色粉末硼替佐米12.5g，純度99.5%，總收率（基于化合物Ⅱ）約31%。

2 結果與討論

2.1 目標化合物表征

1HNMR（600MHz，CDCl3），δ：9.22（s，1H），8.66（s，1H），8.42（s，1H），8.33（s，1H），7.18～7.24（m，5H），7.04（s，1H），4.94～4.98（m，1H），3.14～3.21（m，2H），2.14（s，1H），1.41（d，J＝6.4Hz，1H），1.25（d，J＝6.4Hz，1H），0.78（s，6H）。

2.2 討論

專利WO2005097809［1］報道的硼替佐米合成路線見圖2。

圖2 專利WO2005097809報道的硼替佐米合成路線Fig.2 The synthetic route of bortezomib reported by patent WO2005097809

該路線中，第2步無水氯化鋅催化的氯甲基插入反應需在－78℃進行，第3步反應也需在－78℃無氧無水條件下進行，合成條件苛刻，收率偏低，而且共有6步反應步驟，反應路線長，不利于工業化生產。

本研究提出的合成工藝與專利WO2005097809的合成路線相比，反應步驟從6步減少到4步，大幅縮短了反應周期，反應條件更溫和，溫度要求最低為0℃，更易于工業化生產。

3 結論

合成了高選擇性蛋白酶體抑制劑抗腫瘤藥物硼替佐米，合成路線為：（aR，3aS，4S，6S，7aR）－六氫－3a，8，8－三甲基－alpha－（2－甲基丙基）－4，6－甲橋－1，3，2－苯并二氧硼烷－2－甲胺－2，2，2－三氟乙酸鹽（Ⅱ）與2（S）－NBOC－氨基－3－苯基丙酸（Ⅲ）反應得到氨基酸縮合物（Ⅳ），Ⅳ在酸性條件下脫BOC基團得到脫保護物（Ⅴ），Ⅴ與吡嗪－2－羧酸（Ⅵ）縮合得到吡嗪羧酸縮合物（Ⅶ），Ⅶ用異丁基硼酸脫去蒎烷基團得目標化合物硼替佐米（Ⅰ），總收率（基于化合物Ⅱ）約31%，純度99.5%。該合成方法原料價格低廉、反應步驟少、反應條件溫和、產品純度較高，易于工業化應用。

［1］ PICKERSGILL I F，BISHOP J，KOELLNER C，et al.Synthesis of boronic ester and acid compounds：WO，2005097809［P］.2005－10－20.