乳腺癌能量代謝與轉移的研究進展

李亞明

（中國醫科大學附屬第一醫院核醫學科，沈陽110001）

·綜述·

乳腺癌能量代謝與轉移的研究進展

李亞明

（中國醫科大學附屬第一醫院核醫學科，沈陽110001）

李亞明，中國醫科大學醫學影像研究所副所長，中國醫科大學附屬第一醫院核醫學科主任、教授、博士導師。現任中華醫學會核醫學分會第十屆全國委員會主任委員，中國核學會核醫學分會副理事長，中國醫師協會核醫學醫師分會副會長，《中華核醫學與分子影像雜志》副主編，中國醫師協會全國醫師定期考核編輯委員會常務編委。

乳腺癌；能量代謝；轉移

乳腺癌是目前威脅女性健康的最重要疾病之一。近年的研究顯示轉移性乳腺癌的死亡率并未真正降低［1］。咎其原因與其他腫瘤的研究一樣，轉移是乳腺癌治療的瓶頸問題。因此，對轉移癌的研究至關重要［2，3］。惡性腫瘤是一類全身性、系統性疾病，癌轉移又是一個多環節、多步驟的動態過程。轉移性腫瘤細胞與原發癌細胞相比，有多方面的不同。腫瘤基因靶點的研究已較為深入，腫瘤的發生、發展需要能量代謝作為基礎，因此對腫瘤能量代謝的研究和干預能否成為新的研究方向值得關注。

其實早在1920年，Warburg［4］（諾貝爾獎獲得者之一）應用當時定量的技術測量腫瘤的氧消耗和乳酸產量，他發現即便是在有氧存在的情況下，腫瘤仍然應用糖酵解獲取生物能量，這個現象被稱為Warburg效應，即有氧糖酵解。該現象的發現也為臨床腫瘤18F-FDG PET顯像提供了理論基礎。因此，了解能量代謝在乳腺癌轉移中的作用和機制至關重要。

一、轉移性乳腺癌

轉移性乳腺癌是一種異質性的疾病，有不同臨床形式，包括孤立性的轉移灶和彌漫性多發器官受累的轉移。有研究顯示，整體的轉移性乳腺癌的生存期提高速度緩慢，但每年仍能降低1%～2%死亡率。然而，研究數據也說明，生存期的提高與現代先進的診斷技術方法有關，因為能夠早期探測轉移，所以該流行性病學的統計結果存在偏倚［5］。目前相關指南推薦的治療轉移性乳腺癌，系統方法即為外科手術切除、放療和化療聯合治療，但近期對該指南的推薦存在著爭議，甚至提出“是否轉移性乳腺癌能被治療”，原因在于該系統的治療方法也未使轉移性乳腺癌患者從中受益［6］。

轉移癌具有強大的侵襲力，能夠侵入微血管進入血循環，穿出微血管進入組織。轉移癌需要在不同于原發癌的微環境中生存，耐受性強，轉移灶具有更大的異質性。腫瘤進展的一個重要方面即轉移，它可很快發生，也可持續數年，甚至數十年才形成臨床上可見的腫塊，目前腫瘤轉移的分子機制尚不明了。研究顯示［7］轉移與細胞內基因表達模式改變有關。另有研究顯示［8］轉移癌的形成受許多因素影響，如瘤細胞類型、惡性程度、瘤細胞間的黏附、細胞外基質成分、血管淋巴管的形成、腫瘤的免疫逃逸以及宿主的免疫狀態等，另外，原發瘤并不是單一類型的細胞構成，而是含多個不同的腫瘤細胞亞群構成，這些亞群在腫瘤發展過程中轉移能力不一致。還有一種轉移性乳腺癌的休眠學說，通過對乳腺癌的研究表明，腫瘤轉移可發生于最初治療的數年或數十年后，并已除外由原發腫瘤持續緩慢生長所致，有研究假設腫瘤休眠是由于微小轉移灶缺乏血管形成能力或單個獨立的細胞在繼發部位長時間未發生分裂增殖而造成［9］。有研究發現［10］RKIP是轉移性乳腺癌的抑制基因，轉移瘤中RKIP的表達明顯下降。但近年來，不斷有研究認為是否存在特異性或相關的轉移相關生物標志也是亟待解決的問題。

有研究表明［11］，應用基因芯片技術分析發現轉移性乳腺癌與原發癌的基因表達十分接近，而近年來的研究發現，原發癌與轉移癌或復發性轉移癌在生物學行為上有明顯的差異，這樣對轉移性乳腺癌的治療提出挑戰。乳腺癌激素治療目前已越來越廣泛應用于臨床，一項前瞻性研究顯示［12］，原發性乳腺癌與轉移性乳腺癌的ER、PR及HER2的表達具有顯著性差異，該方面的研究越來越受到重視［13］。有研究［14］提示行乳腺癌治療，尤其是對復發性乳腺癌的治療是否再次行穿刺治療受到關注。

二、轉移性乳腺癌的能量代謝與微環境

2008年美國癌癥研究總會公布美國腫瘤患者的死亡率數據顯示，近50年來，雖然有個別提示對腫瘤的死亡率有一定的改善，但總體的死亡率無實質性降低。咎其原因，在腫瘤的發生和發展過程中動態變化因素較多，且腫瘤為多基因調控疾病，單從一個獨立性因素研究并不能系統得到腫瘤發生、發展的全貌。腫瘤細胞生長依賴的能量代謝能體現出基因改變、疾病和環境因素共同作用所產生的特征性代謝型，是較為宏觀的“參數”，為腫瘤的研究提供了另一個突破點，因此腫瘤的生物能量理論被遺忘多年后再次受到關注［15，16］。葡萄糖是生物體能量代謝重要的碳來源，惡性的轉化與增加的糖酵解量具有相關性，這為腫瘤治療的靶點選擇提供了一個新的領域。實體腫瘤的轉移灶通常處于乏氧的狀態［17，18］，乏氧導致轉移灶對傳統的放化療不敏感［19］，只能通過外科手術治療，但手術治療本身能導致種植轉移的發生。這些乏氧的轉移灶具有高的糖酵解能力［20］。轉移癌的這種生物學特性，使FDG PET顯像能敏感、準確的探測轉移癌［21］。因此，在對腫瘤細胞進行糖代謝控制之前，了解身體的血糖利用、身體的糖代謝特征與腫瘤糖代謝的關系至關重要，這樣才能使藥物靶向宿主的腫瘤細胞。近年來，靶向腫瘤能量代謝的藥物缺乏特異性，除靶向腫瘤組織外，對正常組織的糖代謝也有影響，最重要的是會使腦的糖代謝不足［22］。

轉移癌是復雜的、具有異質性和動態變化性［23］。徹底殺傷腫瘤細胞通常是不可能的，特別是對于高糖酵解實體瘤和轉移癌來說［24］。而且近期的研究顯示［25，26］。徹底殺傷腫瘤可能會加強或介導腫瘤抵抗細胞的增長，同時由于過度細胞毒性作用，可能會導致重新啟動更多的腫瘤血管，還會加重腫瘤的進一步乏氧。腫瘤控制更加可靠的目標是對“腫瘤完全的照顧”（the full cure of cancer）。

對于腫瘤代謝控制的分析受到關注［27］。代謝分析包括葡糖糖轉運體、己糖激酶、氧化磷酸化等方面，不是一個單一的限速步驟。單獨從一個步驟進行阻斷不能達到糖代謝靶向的作用。現代的化療藥不是特異性的，它的細胞毒性會通過影響線粒體呼吸鏈導致氧化壓力。腫瘤能量代謝治療需要個性化，對于高糖酵解、乏氧腫瘤，應該系統阻斷干預能量代謝。

三、腫瘤的線粒體功能損傷與腫瘤有氧糖酵解

實際上，惡性腫瘤的發生與年齡相關，隨著年齡的增長，組織細胞的線粒體功能逐漸下降，在上個世紀，科學家就發現腫瘤的發生與線粒體功能的損傷密切相關［28］，而且多個線粒體mtDNA的突變都能夠干預腫瘤的氧化磷酸化［29］。線粒體的呼吸功能復雜，減少腫瘤的活性需殺傷腫瘤細胞的線粒體［30］，腫瘤細胞的線粒體DNA的靶向性殺傷已被作為治療療效的重要評價指標。因此，這與腫瘤的發生源于細粒體功能的損傷又互相矛盾［31，32］。近年來研究發現腫瘤內部線粒體DNA功能的損傷或刪除是部分性［33］。線粒體功能的評價與腫瘤的致瘤［34］、腫瘤的生長［35］、轉移［36］和侵襲性［37］還需要進行深入的研究。

線粒體氧化壓力已經被提示在正常老化狀態中，在包括很多疾病中均被發現［38］，包括腫瘤、神經退行性紊亂、早老性癡呆。長壽的鼠過度表達線粒體靶向的過氧化物酶，其他的在轉基因小鼠的研究中，表達抗氧化酶沒有發現腫瘤和年齡的相關性。但最近的研究證據顯示，轉移可被反應氧（reactive oxygen species，ROS）所驅動。有研究顯示，低轉移性腫瘤需要高轉移性mtDNA突變。在對高轉移性細胞進行治療前，抗ROS治療能降低轉移的發生潛能。線粒體氧化壓力與腫瘤的進展與轉移的關系受到關注。有研究［39，40］顯示應用抗氧化劑減少了腫瘤的發生率。能否應用抗氧化劑作為關鍵的方法來治療腫瘤和預防腫瘤成為了研究的焦點問題［41］。同樣的，乳腺癌患者應用抗氧化劑也顯示降低了腫瘤的復發率，同時降低了死亡率［42］。乙酰半胱氨酸就是一種強有力的抗氧化劑，有抗腫瘤的性質，在臨床中，已被建議應用于黑色素瘤的治療［43］。二甲雙胍也是一種抗氧化劑，它也可以降低線粒體復合物Ⅰ的ROS產量，與多種上皮腫瘤相關［44，45］。GOh和他的同事們［46］應用一個乳腺癌成瘤和轉移的鼠模型，來探討線粒體氧化壓力在腫瘤病理學方面的作用。為了降低線粒體氧化壓力，他們靶向了線粒體的一個強有力的抗氧化蛋白（過氧化物酶，它能阻斷氫的過氧化）。結果顯示，應用表達線粒體過氧化物酶的小鼠腫瘤的分級明顯降低，并且值得注意的是降低了肺部的轉移發生。不管這確切的機制如何，這些結果都表明，單獨應用抗氧化劑或與其他治療聯合應用可成為強有力的腫瘤治療手段。盡管研究發現腫瘤病理學與氧壓力相關，但是仍然未能成為常規用于腫瘤治療和預防的方法，原因是其他的研究評價乳腺癌患者中抗氧化劑的應用已經顯示出相反的實驗結果［47，48］。這可能是因為一些研究對選擇人群沒有標準的治療或者只有某一些亞型的乳腺癌對抗氧化劑是敏感的。例如，缺乏基質細胞CAV-1的乳腺癌能生成高水平的ROS，容易復發、轉移和產生不良后果［49］。因此，對于腫瘤能量代謝的研究和治療都存在個體化的差異。

轉移性乳腺癌的治療仍是一種挑戰，常規化療與腫瘤能量代謝變化的關系值得關注，常規化療均為腫瘤細胞的殺傷，但腫瘤適應性強的情況下，腫瘤的徹底殺傷與腫瘤預后的關系不明朗。腫瘤線粒體的功能與腫瘤的轉移潛力和進展關系密切，能否通過腫瘤線粒體功能修飾對腫瘤進行治療尚需進一步的研究。

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（編輯 武玉欣）

Research Progress of Cell Energy Metabolism and Metastasis in Breast Cancer

breast cancer；energy metabolism；metastasis

R445.5

A

0258-4646（2014）12-1057-04