丁苯酞軟膠囊（恩必普）聯用尤瑞克林注射液治療大面積腦梗死的臨床療效研究

王新，王默力，楊盛

（1.鞍山市中心醫院神經內科，遼寧鞍山114001；2.北京市首都醫科大學宣武醫院神經內科，北京100053；3.鞍山市疾病預防控制中心，遼寧鞍山114001）

丁苯酞軟膠囊（恩必普）聯用尤瑞克林注射液治療大面積腦梗死的臨床療效研究

王新1，王默力2，楊盛3

（1.鞍山市中心醫院神經內科，遼寧鞍山114001；2.北京市首都醫科大學宣武醫院神經內科，北京100053；3.鞍山市疾病預防控制中心，遼寧鞍山114001）

ClinicalEfficacy of Dl-3-butylphthalide and Urinary Kallidinogenase Combination Therapy on Large Area Brain Infarction Treatment

收集2013年1月到2014年1月鞍山市中心醫院神經內科收治住院的150例大面積腦梗死患者，患者均知情同意并簽署知情同意書。按照治療方式不同隨機分為3組：對照組、丁苯酞軟膠囊治療組、丁苯酞軟膠囊聯用尤瑞克林注射液治療組。每組各50例，療程均為14 d。治療后14 d NIHSS評分及臨床療效比較。結果發現，治療后14 d的NIHSS評分、病死率丁苯酞軟膠囊聯用尤瑞克林注射液治療組＜丁苯酞軟膠囊治療組＜對照組，3組比較有統計學差異（P＜0.05）；治療后14 d總有效率、顯效率比較：丁苯酞軟膠囊聯用尤瑞克林注射液治療組＞丁苯酞軟膠囊治療組＞對照組，3組比較具有統計學差異（P＜0.05）。因此認為丁苯酞軟膠囊聯用尤瑞克林注射液針劑能更有效地改善大面積腦梗死患者急性期的神經功能缺失，且有很好的安全性。

丁苯酞軟膠囊；尤瑞克林注射液；腦梗死

大面積腦梗死的發病率逐年升高，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。急性期溶栓雖然有效，但也受時間窗的限制，同時可能發生再出血或缺血灌注損傷等問題，目前，尚無有效的方法治療大面積腦梗死。尤瑞克林及丁苯酞是近年來上市的新型藥物，丁苯酞是由芹菜中提純的化合物，尤瑞克林是人尿激肽原酶1，我院神經內科采用丁苯酞軟膠囊（恩必普）聯用尤瑞克林治療急性腦梗死患者，取得了較好療效，現報道如下：

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2014年1月就診于鞍山市中心醫院神經內科收治住院的大面積腦梗死患者150例。按照治療方式不同隨機分為3組：對照組、丁苯酞軟膠囊治療組、丁苯酞軟膠囊聯用尤瑞克林注射液治療組。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標準

1.2.1 診斷標準：（1）腦梗死診斷符合1995年全國第四次腦血管病會議修訂標準［1］；（2）大面積腦梗死標準尚不明確，一些研究［2］認為診斷該病的標準是腦梗死面積要超過4 cm2或者腦梗死的面積要累積兩個腦葉以上；還有研究認為腦梗死的面積超過同側的大腦半球1/2面積就可診為大面積腦梗死。本組患者磁共振和CT檢查結果均符合上述標準。

1.2.2 入組標準：（1）首次發病或再次發病（本次入組前無神經功能缺損遺留）；（2）入組時間在腦梗死發病48 h以內；（3）頭顱CT檢查提示不存在腦出血和梗死后出血；（4）年齡18～80歲（包括18歲和80歲）；（5）入組前均未使用動、靜脈溶栓治療。

1.3 排除診斷標準

（1）不符合納入標準；（2）有出血傾向的疾病、消化道潰瘍（包括應激性潰瘍）；（3）腦栓塞或可能為腦栓塞同時伴有房室傳導阻滯疾病、心房纖顫等心臟疾病以及心率＜50次/min；（4）短暫性腦缺血發作；（5）心、肝、腎功能障礙，肝功能異常（ALT＞40 IU/L）、腎功能異常（肌酐＞104 μmol/L）、其他嚴重的全身性疾病；（6）合并惡性腫瘤或正在進行放化療治療；（7）既往對丁苯酞軟膠囊、尤瑞克林注射液及基礎治療藥物過敏；（8）妊娠或處于產乳期、有妊娠可能及妊娠計劃；（9）入選前48 h使用ACEI類降壓藥。

入組患者入院時自身情況（年齡、性別、既往病史）、入院時的病情程度評分［按照NIHSS的標準評分］、腦梗死的部位及病變面積相對比無統計學差異（P＞0.05），有很好的可比性。見表1。

1.4 治療方法

3組均在腦梗死急性發病48 h內進行規范的神經內科治療，對照組給予常規治療［拜阿司匹林腸溶片（100 mg/d）抑制血小板聚集、立普妥（20 mg）睡前1次調脂穩定斑塊、血塞通（0.4 g）1次/d靜脈輸液改善循環、依達拉奉（30 mg）2次/d靜脈輸液清除自由基腦保護治療］；丁苯酞軟膠囊治療組在對照組治療基礎上聯用丁苯酞軟膠囊（200 mg）3次/d口服，并與其他藥物間隔0.5 h服用；丁苯酞軟膠囊聯用尤瑞克林注射液組則在苯酞軟膠囊治療組基礎上加用尤瑞克林（0.15 IU）1次/d靜脈輸液。以上治療均連續14 d。治療前后監測血尿常規，凝血系列、生化指標，同時記錄可能與治療相關的不良反應。3組分別在治療前和治療后14 d進行NIHSS評分及臨床療效比較。

表1 入組患者入院時一般情況比較

1.5 療效判斷

選用全國第四屆腦血管病學術會議通過的“臨床療效判斷標準”進行評定［3］：（1）基本病愈：NIHSS評分減少91%～100%，病殘程度0級；（2）顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；（3）進步：NIHSS評分減少18%～45%；（4）無變化：NIHSS評分減少17%以下；（5）惡化：NIHSS評分增加18%以上；（6）病死。

1.6 統計學方法

用SPSS 13.0軟件進行統計學分析，組間比較計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05認為有統計學差異。

2 結果

2.1 3組患者治療前和治療后14 dNIHSS評分比較

3組治療前的NIHSS評分比較無統計學差異（P＞0.05），但在治療后14 d的NIHSS評分比較丁苯酞軟膠囊治療組、丁苯酞軟膠囊聯用尤瑞克林注射液組顯著優于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 3組患者治療前和治療后14 d NIHSS評分比較

2.2 3組患者治療后14 d臨床療效比較

3組患者治療后14 d的總有效率、顯效率及病死率比較有統計學差異（P＜0.05）。丁苯酞軟膠囊聯用尤瑞克林注射液組2例患者惡化均為墜積性肺炎導致呼吸衰竭，最終患者重度昏迷；2例死亡患者中1例為雙側大面積小腦梗死腦疝死亡，1例為重癥肺炎呼吸衰竭死亡。見表3。

表3 3組患者治療后14 d臨床療效比較

2.3 3組患者不良反應結果

治療后14 d發現丁苯酞軟膠囊治療組和丁苯酞軟膠囊聯用尤瑞克林注射液組各有2例丙氨酸轉氨酶（ALT）或天冬氨酸轉氨酶（AST）輕度升高到40～80 U/L，治療過程中患者無特殊不適，故未給予特殊用藥治療，治療后0.5個月再復查，結果轉氨酶指標恢復正常。統計學比較差異無統計學意義（P＞0.05）。因入選患者均未使用ACEI類降壓藥，故丁苯酞軟膠囊聯用尤瑞克林注射液組治療期間未見血壓下降導致不良反應報告。

3 討論

大面積腦梗死多見頸內動脈或大腦中動脈閉塞，導致腦部相應供應區缺血、水腫、壞死，約占整個腦血管病的10%～15%，其特點是發病突然和病情進展迅速，患者會發生顱內高壓和意識障礙等癥狀［4］。大面積腦梗死死亡率高主要是因為突發主干血管閉塞后，側支循環代償能力差，很難迅速開通，所致大片腦組織細胞缺血缺氧后壞死，壞死的腦組織細胞又加快腦水腫發生，導致顱內壓升高，如出現腦疝或中線移位，一般在發病48～72 h。故在大面積腦梗死起病48 h，甚至24 h以內快速開通側支循環，誘導自發性血管再通，挽救缺血半暗帶細胞組織，修復神經尤為重要。急性期溶栓治療雖然有效，但受到“時間窗”的限制，大部分患者無法獲得最佳治療時機。同時溶栓也有引起腦出血等危險。因此，針對大面積腦梗死的綜合治療就顯得尤為重要。

丁苯酞為消旋正丁基苯酞，可以人工合成，并能夠通過多種途徑保護梗死后的腦組織。丁苯酞軟膠囊能利用腦血管內皮一氧化氮和前列環素水平的提高，使細胞內鈣濃度降低，從而抑制谷氨酸釋放、抑制氧自由基對腦細胞的破壞，提高了腦組織抗氧化酶的活性。研究表明［5］丁苯酞軟膠囊同時也具有較強的抗擊腦細胞缺血缺氧作用；明顯提高了缺血區的微循環和血流量，增加了缺血區毛細血管數量；減輕腦水腫，縮小大鼠局部腦缺血的梗死面積，抑制神經細胞凋亡，抑制血栓形成［6］。臨床研究結果表明［7～9］丁苯酞軟膠囊對改善神經功能和提高生活能力均有顯著作用，對中度急性缺血性卒中的治療安全、有效，可作為急性缺血性卒中的早期用藥。本研究結果顯示，丁苯酞軟膠囊治療組較對照組患者在治療后14 d有很好的臨床效果。然而丁苯酞軟膠囊組的病死及惡化例數仍然很高，說明在大面積腦梗死的治療上，丁苯酞軟膠囊組在建立側支循環的時間上存在不足，不能快速進入缺血區細胞內發揮有效作用。龍翠英等［10］研究也表明丁苯酞軟膠囊在急性腦梗死治療中1周左右才開始顯現作用，2～3周療效明顯，這說明丁苯酞軟膠囊提高缺血區微循環的血流量需要一定的時間，而大面積腦梗死患者的急性期自發性血管再生能力對預后尤為重要，所以本研究選用了尤瑞克林、丁苯酞聯合治療大面積腦梗死。尤瑞克林是近年來研制出的一種治療腦梗死的新藥，其起效時間窗為48 h［11］，是從健康男性尿液中提取的一種由238個氨基酸組成的絲氨基蛋白質，具有5對二硫鍵，分子量約43 000道爾頓。它可以作用于高分子量和低分子量激肽原產生胰激肽，再通過激肽酶Ⅰ在羧基端水解精氨酸，轉化成少1個氨基酸的多肽，具有激肽活性，激肽與內皮細胞上的受體相結合，能夠激活NO2、cGMP和前列環素2、cAMP等信號通路，從而發揮一系列生物學效應：開啟缺血區側枝循環，加速缺血區的血管新生［12］，改善梗死區表面腦血液灌注，增加腦血液中血紅蛋白含量，提高梗死區域腦組織葡萄糖和氧的攝取，抗血小板聚集，從而挽救處于低或極低灌注狀態下的腦組織，挽救可恢復的缺血半暗帶細胞組織，從而減輕患者的神經功能缺損，顯著提高臨床療效。

本結果顯示，丁苯酞軟膠囊聯用尤瑞克林注射液治療后14 d的NIHSS評分較治療前顯著改善，優于丁苯酞軟膠囊組和對照組。同時治療期間未發現嚴重的不可逆的凝血功能異常、肝腎損害等不良反應。表明丁苯酞軟膠囊聯用尤瑞克林注射液治療大面積腦梗死是安全可靠的，且不良反應輕微，值得臨床推廣應用。兩種藥在治療上各有優勢，優勢作用點也不同，兩者聯用使其強大的神經修復作用、側枝循環建立功能，新生血管再生能力發揮到極致，抑制了血栓形成的進展，減輕了腦缺血的梗死面積，從而改善大面積腦梗死患者急性期的神經功能缺損癥狀，降低其病死率及致殘程度，改善患者預后生活質量。

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（編輯 武玉欣）

R741

A

0258-4646（2014）12-1136-03

王新（1980-），女，主治醫師，本科.

王默力，E-mail：wangmo-li@263.net

2014-07-08

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