高同型半胱氨酸血癥在冠心病患者中的意義

李楊，沈潔，申亞麗，張大慶

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽(yáng)110004）

高同型半胱氨酸血癥在冠心病患者中的意義

李楊，沈潔，申亞麗，張大慶

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽(yáng)110004）

目的了解冠心病患者血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平，探討Hcy對(duì)冠心病患者病情的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法收集2013年9月至2014年4月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科住院確診為冠心病的患者資料，檢測(cè)其血漿Hcy、腦鈉肽（BNP）、尿酸（UA）、肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）水平，根據(jù)Cockcroft-Gault公式估算腎小球率過(guò)濾（eGFR），采用Simpson法檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。結(jié)果冠心病患者的血漿Hcy水平為（18.5±12.54）μmol/L，其中高同型半胱氨酸血癥（HHcy）占82.3%。血漿Hcy水平與冠心病患者血漿BNP水平呈顯著正相關(guān)（r=0.233，P=0.001），與其入院24 h內(nèi)的LVEF呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.169，P=0.008），與血漿cTnⅠ水平無(wú)相關(guān)性（r=-0.043，P=0.523）。血漿Hcy水平與冠心病患者eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.151，P=0.009），與血漿UA水平呈顯著正相關(guān)（r=0.308，P=0.000）。結(jié)論HHcy在我國(guó)人群冠心病發(fā)病中可能具有重要意義，血漿Hcy水平與冠心病患者的心功能不全、腎功能不全密切相關(guān)。

冠心病；同型半胱氨酸；心功能不全；預(yù)后

目前研究［1］顯示冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（血脂異常、高血壓、吸煙、肥胖、糖尿病等）不能完全解釋其發(fā)病機(jī)制，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）作為新的危險(xiǎn)因素已逐漸被人們認(rèn)識(shí)。目前流行病學(xué)資料表明HHcy是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的重要危險(xiǎn)因素，與致死性和非致死性腦血管疾病密切相關(guān)［2～4］。Meta分析結(jié)果顯示，血漿同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）水平升高5 μmol/ L，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)即增加1.6～1.8倍，等同于血漿膽固醇水平增加20 mg/dL（0.52 mmol/L）所致的臨床風(fēng)險(xiǎn)［5］。我們研究表明，HHcy會(huì)促進(jìn)炎性單核細(xì)胞增生、巨噬細(xì)胞分化，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化形成［6，7］。2010年，中國(guó)高血壓防治指南明確指出中國(guó)人群血漿Hcy超過(guò)10 μmol/L即為HHcy。伴有Hcy升高的高血壓被定義為“H型高血壓”，在中國(guó)高血壓人群中高達(dá)75%［8］。依照中國(guó)安慶社區(qū)研究，血漿中Hcy水平10～20 μmol/L為輕度升高，20～30 μmol/ L為中度升高，30～100 μmol/L為重度升高，＞100 μmol/L為極重度升高。2011年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)及卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）發(fā)布的卒中指南［9］強(qiáng)調(diào)，對(duì)于伴有HHcy的患者，在卒中一級(jí)預(yù)防中應(yīng)重視補(bǔ)充葉酸，對(duì)于已發(fā)生過(guò)心血管疾病和卒中患者的二級(jí)預(yù)防方面，應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)患者每日服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的葉酸等多種維生素制劑。但血漿Hcy在中國(guó)冠心病患者中的水平及其對(duì)冠心病患者危險(xiǎn)性的影響目前還不清楚，因此，了解我國(guó)冠心病患者Hcy水平，進(jìn)一步探討Hcy對(duì)冠心病的影響具有重要的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 材料

收錄2013年9月至2014年3月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科診斷為冠心病的患者。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合關(guān)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］。包括穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高性心肌梗死和ST段抬高性心肌梗死。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）各種慢性炎性疾病或近1月內(nèi)有各種急性感染性病史；（2）終末期依賴(lài)透析治療的腎功能衰竭；（3）甲狀腺功能異常；（4）各種惡性腫瘤；（5）近3月內(nèi)有手術(shù)或外傷史。

1.2 方法

1.2.1 收集患者的基本信息：包括性別、民族、年齡、體質(zhì)量、血壓、吸煙史、飲酒史、過(guò)敏史等。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè)：所有患者于入院24 h內(nèi)抽血檢測(cè)生化指標(biāo)，包括Hcy、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、載脂蛋白A（apolipoprotein A，apoA）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1C，HbA1c）、肝功能（包括ALT、AST）、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）、肌鈣蛋白Ⅰ（troponinⅠ，cTnⅠ）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）。并根據(jù)Cockcroft-Gault公式［eGFR=（140-年齡）×體質(zhì)量/0.818×Cr（μmol/L），女性按計(jì)算結(jié)果× 0.85］來(lái)估算每個(gè)患者的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。所有患者入院24 h內(nèi)抽取靜脈血，血清分離后備用，采用雅培ARCHITECT ci 16200生化免疫分析儀測(cè)定血漿Hcy水平、血漿BNP含量以及血漿UA水平；采用貝克曼庫(kù)爾特Access2生化免疫分析儀測(cè)定血漿cTnⅠ含量。

1.2.3 超聲心動(dòng)圖檢測(cè)：所有患者入院24 h內(nèi)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，采用飛利浦心悅iE33型彩色多普勒超聲診斷儀，應(yīng)用Simpson法測(cè)定LVEF。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（median）表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示。Hcy水平與其他變量水平之間相關(guān)性采用Pearson雙變量相關(guān)分析，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本構(gòu)成

本研究共入選304例冠心病患者（男188例，女116例），均為漢族，其中穩(wěn)定型心絞痛39例（12.9%），不穩(wěn)定型心絞痛150例（49.3%），非ST段抬高性心肌梗死54例（17.6%），ST段抬高性心肌梗死61例（20.2%）；患者平均年齡為（63±11）歲；其中200例（65.8%）有高血壓病史，98例（32.3%）有糖尿病史，144例（47.4%）有吸煙史。

2.2 患者生化指標(biāo)

本研究冠心病患者的TC為（4.3±1.05）mmol/L，TG為（1.9±1.50）mmol/L，LDL-C為（2.7±0.92）mmol/L，HDL-C為（1.1±0.50）mmol/L，Apo-A1為（1.3±0.32）mmol/L，ApoB為（1.0±0.47）mmol/L，F(xiàn)BG為（6.6± 2.41）mmol/L，HbA1c為（6.4±2.84）%，Cr為（83.7± 48.48）μmol/L，UA為（338±112.4）μmol/L、eGFR為（86±42.6）mL/（min·1.73 m2）。本研究冠心病患者入院時(shí)的BNP中位數(shù)水平為62.2（10～4 335.0）pg/mL、cTnⅠ中位數(shù)水平為0.02（0.01～432）μg/L。本研究中有88.3%的冠心病患者合并慢性腎功能不全，以輕中度腎功能不全為主（CKD 1～3期），僅4.0%患者為重度腎功能不全（CKD 4、5期）。

2.3 患者Hcy水平和分布

本研究中冠心病患者的血漿Hcy水平是（18.5± 12.54）μmmol/L，中位數(shù)為15.4（5.3～126.2）μmmol/L，以輕中度升高為主，重度HHcy占7.9%，極重度HH-cy占0.7%。

2.4 血漿Hcy水平與冠心病患者心功能的關(guān)系

結(jié)果顯示，患者血漿Hcy水平與血漿BNP呈顯著正相關(guān)（r=0.233，P=0.001），與LVEF呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.169，P=0.008），與血漿cTnⅠ之間無(wú)相關(guān)（r=-0.043，P=0.523），見(jiàn)圖1。

2.5 血漿Hcy水平與冠心病患者腎功能的關(guān)系

結(jié)果顯示，患者血漿Hcy水平與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.151，P=0.009），與血漿UA水平呈顯著正相關(guān)（r=0.308，P=0.000），見(jiàn)圖2。

3 討論

近年研究表明HHcy與腦卒中及高血壓密切相關(guān)，但目前有關(guān)我國(guó)HHcy與冠心病關(guān)系的研究甚少。本研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者的Hcy水平明顯升高，且Hcy與冠心病患者心功能不全、腎功能不全密切相關(guān)。

圖1 冠心病患者血漿Hcy水平與BNP、LVEF、cTnI相關(guān)分析Fig.1 Correlation analyses between plasma Hcy level and BNP，cTnI，LVEF

圖2 冠心病患者血漿Hcy水平與eGFR、UA相關(guān)分析Fig.2 Correlation analyses between plasma Hcy level and eGFR，UA

本研究觀察到82.3%冠心病患者合并HHcy，平均水平是18.5 μmmol/L，中位數(shù)為15.4 μmol/L。而發(fā)現(xiàn)，研究維也納冠心病患者其血漿Hcy的平均水平為13.5 μmmol/L［11］，在法國(guó)巴黎冠心病患者的血漿Hcy中位數(shù)水平為13.2 μmol/L［12］。可見(jiàn)，HHcy在我國(guó)冠心病人群中普遍存在，且其血漿水平高于歐美國(guó)家冠心病人群，提示血漿Hcy水平升高對(duì)我國(guó)冠心病人群的發(fā)病可能具有重要意義。既往基因?qū)W研究顯示，亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因第677位點(diǎn)上發(fā)生C到T突變，即TT基因型較CC基因型血漿中Hcy水平升高近1倍［13］。TT基因型在我國(guó)人群中出現(xiàn)的概率高達(dá)25%，遠(yuǎn)高于北美及歐洲多個(gè)國(guó)家［14］。因此，我國(guó)冠心病人群Hcy水平升高可能與人群MTHFR的TT型基因比例高有關(guān)。

本研究觀察到冠心病患者合并腎功能不全發(fā)生率為88.3%，以輕中度腎功能不全為主，占84.3%。血漿Hcy水平與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)，與UA呈顯著正相關(guān)。Jamal等研究發(fā)現(xiàn)5-MTHFR TT基因型可導(dǎo)致血漿UA升高［15］。高濃度的UA為促氧化劑，它能激活前炎性因子并損傷血管功能，促進(jìn)腎小球內(nèi)血管內(nèi)皮功能紊亂，增加氧化應(yīng)激效應(yīng)，最終導(dǎo)致腎功能不全［16］，而腎功能不全又會(huì)影響Hcy的代謝，導(dǎo)致血漿中Hcy的累積。同時(shí)，有研究報(bào)道UA可能通過(guò)促進(jìn)LDL-C的氧化和脂質(zhì)的過(guò)氧化，增加氧自由基生成、增加血小板聚集以及尿酸鹽結(jié)晶損傷動(dòng)脈內(nèi)膜等作用直接對(duì)動(dòng)脈硬化產(chǎn)生影響［17］。eGFR是臨床評(píng)價(jià)腎臟功能的重要指標(biāo)。腎臟是清除血漿Hcy并將其進(jìn)一步代謝的主要臟器，Hcy代謝的有關(guān)酶類(lèi)均存在于腎組織內(nèi)，當(dāng)腎功能受損時(shí)，這些酶的缺乏或活性喪失均可導(dǎo)致Hcy代謝受阻，導(dǎo)致血漿中Hcy累積。另外，血漿Hcy水平升高，可導(dǎo)致慢性腎功能不全患者脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)，抗氧化能力減低，進(jìn)一步影響腎功能。可見(jiàn)，Hcy與UA協(xié)同作用，加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，影響冠心病患者腎功能。

本研究結(jié)果顯示，冠心病患者血漿Hcy水平與BNP水平呈顯著正相關(guān)，且與LVEF呈顯著負(fù)相關(guān)，與cTnⅠ之間無(wú)顯著相關(guān)性。BNP是心室肌細(xì)胞分泌的多肽，是心臟神經(jīng)激素，心室負(fù)荷和室壁張力的增加可促進(jìn)BNP釋放增加。目前血漿BNP水平對(duì)心力衰竭的診斷和預(yù)后具有重要價(jià)值［18］。LVEF可準(zhǔn)確反映心臟收縮功能情況，是臨床上心功能不全診斷及判斷預(yù)后的有力指標(biāo)。血清cTnⅠ是反映心肌細(xì)胞壞死的特異性生化標(biāo)志物，廣泛用于心肌壞死的診斷。Vasan等研究證實(shí)血漿Hcy水平的升高在既往無(wú)心肌梗死的冠心病患者中可獨(dú)立預(yù)測(cè)心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)［19］。另外，采用標(biāo)記核磁共振成像技術(shù)檢測(cè)局部左心室收縮功能，發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平升高與無(wú)癥狀冠心病人群的左心室局部收縮功能減弱有關(guān)［20］。本研究首次在我國(guó)漢族冠心病人群中以血漿BNP水平和超聲測(cè)定LVEF值作為衡量左心室功能指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)血漿Hcy與冠心病患者心功能下降密切相關(guān)，并獨(dú)立于其血漿cTnⅠ水平。目前研究顯示，心肌細(xì)胞缺乏胱硫醚-β-合成酶表達(dá)，心肌細(xì)胞不能將細(xì)胞內(nèi)Hcy降解，Hcy在心肌局部顯著增加［21］。Hcy可通過(guò)增加基質(zhì)金屬蛋白酶活化及膠原蛋白表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)左心室肥大及心肌纖維化，增加肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，冠狀小動(dòng)脈增厚，導(dǎo)致心室重構(gòu)和減少冠脈血供，從而導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生［22，23］。

綜上所述，本研究顯示我國(guó)漢族冠心病人群中血漿Hcy水平顯著高于歐美，且HHcy所占比例較高，并以輕中度升高為主。冠心病患者的血漿Hcy水平與其心功能不全和腎功能不全密切相關(guān)，提示Hcy可能對(duì)冠心病患者預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值，但尚待進(jìn)一步研究隨訪證實(shí)。本研究提示臨床工作中應(yīng)重視對(duì)冠心病患者Hcy水平的檢測(cè)，對(duì)HHcy進(jìn)行積極干預(yù)可能具有重要意義。

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（編輯 武玉欣）

Significance ofHyperhomocysteinemia in Patientswith Coronary Heart Disease

LIYang，SHENJie，SHENYa-li，ZHANGDa-qing
（DepartmentofCardiology，Shengjing Hospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110004，China）

ObjectiveTo investigate the plasma homocystine level in Chinese patients with coronary heart disease（CHD）and further explore the influence ofhyperhomocysteinemia on CHDrisk.MethodsPatients diagnosed with CHD in Cardiology DepartmentofShengjing HospitalofChina Medical University were enrolled.Plasma Hcy，BNP，creatinine，uric acid，cTnⅠ，eGFR and LVEF were evaluated in all subjects.ResultsThe average plasma Hcy level of Chinese patients with CHD was 18.5±12.54 μmol/L.The proportion of Hyperhomocysteinemia（HHcy）was 82.3%. Plasma Hcy was positively correlated with plasma BNP（r=0.233，P=0.001），negatively correlated with LVEF（r=-0.169，P=0.008），but not correlated with plasma CTnⅠ（r=-0.043，P=0.523）.Plasma Hcy was negatively correlated with eGFR（r=-0.151，P=0.009），positively correlated with plasma UA（r=0.308，P=0.000）.ConclusionOur results indicated that Hcy probably plays important role on the pathogenesis of CHDin Chinese population.Moreover，plasma Hcy levelis closely related to the cardiac dysfunction and renalfunction impairmentin CHDpatients.

coronary heart disease；homocysteine；cardiac dysfunction；prognosis

R541.4

A

0258-4646（2014）10-0885-05

國(guó)家自然科學(xué)基金（8120199/H0215）；遼寧省自然科學(xué)基金（201102268）

李楊（1988-），女，醫(yī)師，碩士研究生.

張大慶，E-mail：zhangdaqing@vip.163.com

2014-07-02

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：