草酸鉑所致周圍神經毒性的臨床藥物防治觀察

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(1 青島市市立醫院東院區神經外科，山東 青島 266071； 2 青島市商業職工醫院腫瘤內科)

在中樞神經損傷的綜合治療策略中，手術是首選治療方法。然而，發生于周圍神經的損傷，尤其是藥物性損傷，手術往往無能為力。目前，臨床周圍神經藥物性損傷較為突出的藥物就包括廣譜抗癌藥物草酸鉑。草酸鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，廣泛應用于結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌等腫瘤的治療。尤其在結直腸癌中，其更表現出獨特的抗癌效果。然而，由于其分子結構特點，該藥物的周圍神經毒性尤為明顯。目前對于草酸鉑的神經毒性尚無特效治療方法，國內通過對氨磷汀、α-脂酸、還原型谷胱甘肽等藥物用于防治草酸鉑毒性進行觀察，療效均不確切。為了對草酸鉑周圍神經毒性的治療進行進一步探索，本研究選擇近3年我院收治的應用草酸鉑化療的134例病例，通過隨機分組和研究對照，觀察比較不同藥物的治療效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 對象和分組

2009年1月—2013年9月，我院應用草酸鉑化療治療病人134例，男88例，女46例，年齡24～71歲，中位年齡為55歲。病理類型：胃癌66例，結腸癌43例，直腸癌24例，小腸癌1例。入組標準：①病理診斷明確；②應用含草酸鉑方案全身化療；③KPS評分≥60分；④主要實驗室檢查指標如血常規、生化全套及心電圖示均無化療禁忌證；⑤既往無周圍神經系統病變且化療期間未應用其他對神經系統產生影響的藥物。將符合入組條件病人按隨機數字表法分為觀察組、對照組和空白組。觀察組41例，男28例，女13例；年齡42～71歲；胃癌18例，結腸癌14例，直腸癌9例。對照組55例，男38例，女17例；年齡30～63歲；胃癌29例，結腸癌18例，直腸癌7例,小腸癌1例?？瞻捉M38例，男22例，女16例；年齡24～67歲；胃癌19例，結腸癌11例，直腸癌8例。3組病人一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1治療方法 所有入組病人治療方案中草酸鉑劑量強度均為130 mg/m2，每周期第1天靜脈滴注，每21 d為1周期。觀察組化療同時給予單唾液酸四己糖神經節苷脂20 mg/d，每周期第1～14天靜脈滴注。對照組病人化療同時給予還原型谷胱甘肽2.4 g/d，每周期第1～14天靜脈滴注?？瞻捉M單純化療，不應用任何神經系統保護性藥物。每組化療4個周期。

1.2.2評價指標 所有入組病人在化療4周期后，依據WHO抗腫瘤藥物神經毒性不良反應分度標準[1]評價周圍神經毒性發生情況。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行處理。計數資料組間比較采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

所有入組病人在觀察治療期間均未發生4度周圍神經毒性反應。觀察組病人周圍神經毒性發生率明顯低于對照組和空白組(Z=-2.607、2.890，P<0.05)。對照組與空白組相比，周圍神經毒性反應無明顯差別(P>0.05)。見表1。

表1 各組化療4周期后周圍神經毒性發生率及其比較(例(χ/%))

3 討 論

周圍神經分為腦神經、脊神經和自主神經，分布遍及全身皮膚黏膜、肌肉、骨關節、血管及內臟等。其分布范圍內均可發生任何形式的損傷。臨床常見周圍性神經損傷包括各種外傷缺血性損傷、放射性損傷、藥物性損傷及其他醫源性損傷。在藥物性損傷中，又以化療藥物的周圍神經毒性損傷為最常見，其中草酸鉑的周圍神經毒性尤為突出，受到臨床醫生的廣泛重視。草酸鉑是目前臨床治療消化系統腫瘤具有顯著療效的主要化療藥物[2]，尤其在晚期胃癌治療中其療效高達38%～43%，明顯優于順鉑與氟尿嘧啶組成的治療方案[3]。正因如此，該藥物在臨床廣泛應用而隨之帶來的周圍神經毒性反應影響巨大。以往臨床經驗認為化療藥物導致的周圍神經毒性尚無有效的防治手段[4]。關于草酸鉑引起周圍神經毒性機制，近年來國內外進行了許多研究和探討，提出了各種學說。KRISHNANA等[5]研究結果表明，草酸鉑導致神經毒性的重要機制與電壓門控Na+通道的功能障礙有關。還有相關實驗結果證明，在經草酸鉑處理的神經母細胞SH-SY5S中，抑制細胞凋亡的blc-2蛋白明顯減少，而促進細胞凋亡的P53蛋白則明顯增多[6]。此外，還有脊神經后根神經節(DRG)神經元靶點說、活性氧致神經元細胞DNA損傷引起神經元凋亡等相關學說[7]。

臨床上針對草酸鉑的神經毒性采用許多藥物或者方法進行預防和治療，如還原型谷胱甘肽、卡馬西平、加巴噴丁、氨磷汀、α-硫辛酸等。雖有部分臨床觀察顯示出一定的防治效果，但療效尚不肯定。

單唾液酸四己糖神經節苷脂主要用于治療神經系統損傷并且有促進神經修復的作用，近年來在臨床應用中發現該藥對化療藥物的周圍神經毒性有一定的治療作用。單唾液酸四己糖神經節苷脂是一種糖脂，鑲嵌于細胞雙層脂質膜結構中，既是神經細胞的成分之一，也是參與神經病變修復的主要物質[8]。其作用機制為：①保護細胞膜，恢復細胞膜酶的活性；②能加強神經細胞膜上Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，增加細胞膜和線粒體膜的穩定性，促使ATP合成增多；③對Ca2+親和力高，減少Ca2+內流，緩解Ca2+超載引起的神經細胞損傷和水腫；④減少自由基形成，保護線粒體膜結構和功能，降低其通透性，減輕基質水腫，從而改善線粒體的呼吸功能；⑤增強中樞神經系統的可塑性，促進神經細胞再生[9]；⑥減少興奮性氨基酸的神經毒性作用，抑制其受體的病理性興奮；⑦增強對維持神經系統發育、功能及修復具有非常重要作用的神經生長因子(NGF)的功能，促進神經再生[10]。

本研究基于以上理論和臨床實踐基礎，在應用草酸鉑化療的病人中同步應用單唾液酸四己糖神經節苷脂和還原型谷胱甘肽，并設對照組輔助觀察。結果顯示，應用單唾液酸四己糖神經節苷脂組的神經毒性反應較其他組明顯降低，病人化療期間生活質量提高，對化療依從性增加，能更好地配合進一步治療。本研究結果提示，應用草酸鉑方案全身化療同步應用單唾液酸四己糖神經節苷脂，可在一定程度上緩解草酸鉑的周圍神經毒性反應，其效果明顯優于還原型谷胱甘肽的對照組以及未使用治療藥物的空白對照組，而且單唾液酸四己糖神經節苷脂在臨床應用中安全性較好。雖然曾有該藥物引起寒戰、心悸、頭暈等不良反應的臨床個案報道[11],但在本組病人中并未發生，所有應用該藥的病人用藥后無明顯急性或慢性不良反應。通過本文的探討觀察，為今后臨床草酸鉑乃至其他藥物神經毒性的防治提供了臨床經驗，為緩解病人周圍神經損傷所致的各種不適癥狀提供了新的選擇。也為周圍神經損傷的基礎研究提供了一定的數據參考，同時為單唾液酸四己糖神經節苷脂的藥理研究和藥效觀察增加了考察資料。當然，本研究觀察例數有限，在藥物劑量強度與臨床癥狀的關系研究，藥物長期療效觀察方面尚存在不足，建議今后臨床觀察中繼續積累病例，進行大樣本隨機雙盲觀察，并設立不同用藥劑量分層研究，同時建立起長期隨訪機制，以期研究結論更加確切肯定。

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