草酸鉑所致周圍神經(jīng)毒性的臨床藥物防治觀察

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(1 青島市市立醫(yī)院東院區(qū)神經(jīng)外科，山東 青島 266071； 2 青島市商業(yè)職工醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)

在中樞神經(jīng)損傷的綜合治療策略中，手術(shù)是首選治療方法。然而，發(fā)生于周圍神經(jīng)的損傷，尤其是藥物性損傷，手術(shù)往往無能為力。目前，臨床周圍神經(jīng)藥物性損傷較為突出的藥物就包括廣譜抗癌藥物草酸鉑。草酸鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌、胰腺癌、卵巢癌等腫瘤的治療。尤其在結(jié)直腸癌中，其更表現(xiàn)出獨(dú)特的抗癌效果。然而，由于其分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，該藥物的周圍神經(jīng)毒性尤為明顯。目前對于草酸鉑的神經(jīng)毒性尚無特效治療方法，國內(nèi)通過對氨磷汀、α-脂酸、還原型谷胱甘肽等藥物用于防治草酸鉑毒性進(jìn)行觀察，療效均不確切。為了對草酸鉑周圍神經(jīng)毒性的治療進(jìn)行進(jìn)一步探索，本研究選擇近3年我院收治的應(yīng)用草酸鉑化療的134例病例，通過隨機(jī)分組和研究對照，觀察比較不同藥物的治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 對象和分組

2009年1月—2013年9月，我院應(yīng)用草酸鉑化療治療病人134例，男88例，女46例，年齡24～71歲，中位年齡為55歲。病理類型：胃癌66例，結(jié)腸癌43例，直腸癌24例，小腸癌1例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷明確；②應(yīng)用含草酸鉑方案全身化療；③KPS評分≥60分；④主要實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)如血常規(guī)、生化全套及心電圖示均無化療禁忌證；⑤既往無周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變且化療期間未應(yīng)用其他對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響的藥物。將符合入組條件病人按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組、對照組和空白組。觀察組41例，男28例，女13例；年齡42～71歲；胃癌18例，結(jié)腸癌14例，直腸癌9例。對照組55例，男38例，女17例；年齡30～63歲；胃癌29例，結(jié)腸癌18例，直腸癌7例,小腸癌1例。空白組38例，男22例，女16例；年齡24～67歲；胃癌19例，結(jié)腸癌11例，直腸癌8例。3組病人一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1治療方法 所有入組病人治療方案中草酸鉑劑量強(qiáng)度均為130 mg/m2，每周期第1天靜脈滴注，每21 d為1周期。觀察組化療同時給予單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂20 mg/d，每周期第1～14天靜脈滴注。對照組病人化療同時給予還原型谷胱甘肽2.4 g/d，每周期第1～14天靜脈滴注。空白組單純化療，不應(yīng)用任何神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)性藥物。每組化療4個周期。

1.2.2評價指標(biāo) 所有入組病人在化療4周期后，依據(jù)WHO抗腫瘤藥物神經(jīng)毒性不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[1]評價周圍神經(jīng)毒性發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

所有入組病人在觀察治療期間均未發(fā)生4度周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)。觀察組病人周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于對照組和空白組(Z=-2.607、2.890，P<0.05)。對照組與空白組相比，周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)無明顯差別(P>0.05)。見表1。

表1 各組化療4周期后周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率及其比較(例(χ/%))

3 討 論

周圍神經(jīng)分為腦神經(jīng)、脊神經(jīng)和自主神經(jīng)，分布遍及全身皮膚黏膜、肌肉、骨關(guān)節(jié)、血管及內(nèi)臟等。其分布范圍內(nèi)均可發(fā)生任何形式的損傷。臨床常見周圍性神經(jīng)損傷包括各種外傷缺血性損傷、放射性損傷、藥物性損傷及其他醫(yī)源性損傷。在藥物性損傷中，又以化療藥物的周圍神經(jīng)毒性損傷為最常見，其中草酸鉑的周圍神經(jīng)毒性尤為突出，受到臨床醫(yī)生的廣泛重視。草酸鉑是目前臨床治療消化系統(tǒng)腫瘤具有顯著療效的主要化療藥物[2]，尤其在晚期胃癌治療中其療效高達(dá)38%～43%，明顯優(yōu)于順鉑與氟尿嘧啶組成的治療方案[3]。正因如此，該藥物在臨床廣泛應(yīng)用而隨之帶來的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)影響巨大。以往臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為化療藥物導(dǎo)致的周圍神經(jīng)毒性尚無有效的防治手段[4]。關(guān)于草酸鉑引起周圍神經(jīng)毒性機(jī)制，近年來國內(nèi)外進(jìn)行了許多研究和探討，提出了各種學(xué)說。KRISHNANA等[5]研究結(jié)果表明，草酸鉑導(dǎo)致神經(jīng)毒性的重要機(jī)制與電壓門控Na+通道的功能障礙有關(guān)。還有相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，在經(jīng)草酸鉑處理的神經(jīng)母細(xì)胞SH-SY5S中，抑制細(xì)胞凋亡的blc-2蛋白明顯減少，而促進(jìn)細(xì)胞凋亡的P53蛋白則明顯增多[6]。此外，還有脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元靶點(diǎn)說、活性氧致神經(jīng)元細(xì)胞DNA損傷引起神經(jīng)元凋亡等相關(guān)學(xué)說[7]。

臨床上針對草酸鉑的神經(jīng)毒性采用許多藥物或者方法進(jìn)行預(yù)防和治療，如還原型谷胱甘肽、卡馬西平、加巴噴丁、氨磷汀、α-硫辛酸等。雖有部分臨床觀察顯示出一定的防治效果，但療效尚不肯定。

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂主要用于治療神經(jīng)系統(tǒng)損傷并且有促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的作用，近年來在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)該藥對化療藥物的周圍神經(jīng)毒性有一定的治療作用。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂是一種糖脂，鑲嵌于細(xì)胞雙層脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)中，既是神經(jīng)細(xì)胞的成分之一，也是參與神經(jīng)病變修復(fù)的主要物質(zhì)[8]。其作用機(jī)制為：①保護(hù)細(xì)胞膜，恢復(fù)細(xì)胞膜酶的活性；②能加強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，增加細(xì)胞膜和線粒體膜的穩(wěn)定性，促使ATP合成增多；③對Ca2+親和力高，減少Ca2+內(nèi)流，緩解Ca2+超載引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷和水腫；④減少自由基形成，保護(hù)線粒體膜結(jié)構(gòu)和功能，降低其通透性，減輕基質(zhì)水腫，從而改善線粒體的呼吸功能；⑤增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生[9]；⑥減少興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用，抑制其受體的病理性興奮；⑦增強(qiáng)對維持神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、功能及修復(fù)具有非常重要作用的神經(jīng)生長因子(NGF)的功能，促進(jìn)神經(jīng)再生[10]。

本研究基于以上理論和臨床實(shí)踐基礎(chǔ)，在應(yīng)用草酸鉑化療的病人中同步應(yīng)用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂和還原型谷胱甘肽，并設(shè)對照組輔助觀察。結(jié)果顯示，應(yīng)用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂組的神經(jīng)毒性反應(yīng)較其他組明顯降低，病人化療期間生活質(zhì)量提高，對化療依從性增加，能更好地配合進(jìn)一步治療。本研究結(jié)果提示，應(yīng)用草酸鉑方案全身化療同步應(yīng)用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂，可在一定程度上緩解草酸鉑的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)，其效果明顯優(yōu)于還原型谷胱甘肽的對照組以及未使用治療藥物的空白對照組，而且單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂在臨床應(yīng)用中安全性較好。雖然曾有該藥物引起寒戰(zhàn)、心悸、頭暈等不良反應(yīng)的臨床個案報(bào)道[11],但在本組病人中并未發(fā)生，所有應(yīng)用該藥的病人用藥后無明顯急性或慢性不良反應(yīng)。通過本文的探討觀察，為今后臨床草酸鉑乃至其他藥物神經(jīng)毒性的防治提供了臨床經(jīng)驗(yàn)，為緩解病人周圍神經(jīng)損傷所致的各種不適癥狀提供了新的選擇。也為周圍神經(jīng)損傷的基礎(chǔ)研究提供了一定的數(shù)據(jù)參考，同時為單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂的藥理研究和藥效觀察增加了考察資料。當(dāng)然，本研究觀察例數(shù)有限，在藥物劑量強(qiáng)度與臨床癥狀的關(guān)系研究，藥物長期療效觀察方面尚存在不足，建議今后臨床觀察中繼續(xù)積累病例，進(jìn)行大樣本隨機(jī)雙盲觀察，并設(shè)立不同用藥劑量分層研究，同時建立起長期隨訪機(jī)制，以期研究結(jié)論更加確切肯定。

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