芪參二蓮湯加聚乙二醇干擾素α-2a 聯合利巴韋林治療1b 型慢性丙型肝炎療效觀察

王炳予 袁星星 張雅麗

黑龍江省中醫藥科學院南崗分院(黑龍江 哈爾濱，150001)

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)感染而導致的一種傳播途徑明確，起病隱匿，慢性化程度較高的疾病［1］。HCV 基因分為6 型和11 個亞型，其中1 型呈全球分布，占全部HCV 感染的70%，我國流行的HCV 基因型主要是Ib 型［2］。該型肝炎對聚乙二醇干擾素(pegylated interferon，PEG-IFN)α-2a 聯合利巴韋林的抗病毒治療持續應答率低，屬于難治型丙型肝炎［3］。本研究通過應用自擬中藥湯劑芪參二蓮湯合用PEG IFNα-2a 同利巴韋林治療CHC，取得良好的臨床療效，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 62 例患者均為2011年5 月-2012年1 月來本院就診HCV RNA 陽性基因Ib 型的CHC 患者，診斷符合2000年西安會議制訂的《病毒性肝炎防治方案》［4］，其中男33 例，女30 例，年齡26～55 歲，平均(39.6±10.2)歲。入選標準:①ALT 反復或持續異常(超過正常值2 倍以上、低于正常值10倍以下)至少24 周。②HCV RNA 陽性，血清抗-HCV 陽性。③血常規無異常。④影像學檢查提示無肝硬化。⑤均未接受過干擾素治療，并無利巴韋林禁忌癥。⑥可接受48 周治療，且配合隨訪24 周。排除以下情況:合并嚴重心腦血管、腎、肺、神經系統、血液系統、糖尿病等疾病;妊娠及哺乳期婦女;其他肝炎病毒重疊感染者、HIV 患者;自身免疫性疾病患者等。隨機分為治療組30 例和對照組32 例，兩組患者性別、年齡及一般情況差異無統計學意義(P ＞0.05)。

1.2 治療方法 對照組32 例，給予PEG IFNα-2a (商品名:派羅欣)180μg，皮下注射，每周1 次;利巴韋林片900mg/d(體重＜75kg)或1200mg/d (體重≥75kg)口服;治療組30例，在對照組用藥基礎上，加用芪參二蓮湯，1 劑/d，早晚溫服。由本院煎藥機統一煎煮，方含黃芪、蒲公英、敗醬草、茵陳各30g，西洋參、當歸、半邊蓮、半枝蓮、虎杖、貓爪草、石見穿、佛手各20g，女貞子、旱蓮草、五味子、香附、生甘草各15g，苦參25g，治以益氣滋陰，清熱解毒。兩組療程均為48 周，停藥后隨訪24 周。治療期間可酌情使用重組人白介素-H 和粒細胞刺激因子，以提升血液中中性粒細胞和血小板數量。

1.3 觀察指標 對納入的62 例患者①治療前4 周，每周檢查1 次血常規，當血常規正常后，4 周檢查1 次直至療程結束。②密切觀察兩組患者的不良反應，若有較重不良反應致患者無法耐受時可終止治療。③治療前，治療12 周、24 周、48 周及停藥后24 周定期檢測HCV RNA、肝功能指標(ALT、TBil)、外周血單個核細胞(Peripheral blood mononuclear cell，PBMC)所分泌的IL (白介素)-10、IL-12。

1.4 療效標準 ①早期病毒學應答(early virological response，EVR):治療12 周時，HCV RNA 轉陰或HCV RNA 降低2log10以上。②治療結束時病毒學應答(end-of-treatment virological response，ETVR):治療48 周結束時HCV RNA 轉陰。③持續病毒學應答(sustained virological response，SVR):治療結束后隨訪24 周，HCV RNA 轉陰。

1.5 統計學方法 所有資料均采用SPSS17.0 軟件進行統計學分析，計數資料結果以百分率表示，率的比較采用χ2檢驗，計量資料結果以(均數± 標準差)表示，采用t 檢驗，P ＜0.05 為差異有顯著性意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后療效比較 見表1。

表1 兩組患者療效對比［n (%)］

2.2 兩組患者治療前后肝功能檢測情況 見表2。

2.3 兩組患者治療前、后及隨訪外周血細胞因子比較 兩組患者治療前IL-10、IL-12 相比較，差異均無統計學意義(P ＞0.05)。兩組患者治療48 周后IL-10 水平較本組治療前均有所降低，差異均有統計學意義(P ＜0.05);兩組間治療后48 周同時段相比較，治療組患者改善優于對照組，差異有統計學意義(P ＜0.05)，隨訪24 周，兩組間比較，差異仍具有統計學意義(P ＜0.05)。治療48 后兩組患者IL-12 水平較本組治療前比較差異均無統計學意義(P ＞0.05)，但隨訪24 周顯示，治療組IL-12 水平較同時段對照組比較，差異有統計學意義(P ＜0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療過程中ALT、TBil 比較(±s)

表2 兩組患者治療過程中ALT、TBil 比較(±s)

與本組治療前比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01;與對照組同時段比較，☆P ＜0.05

表3 兩組患者治療前、后及隨訪IL-10、IL-12 對比(±s，pg/ml)

表3 兩組患者治療前、后及隨訪IL-10、IL-12 對比(±s，pg/ml)

與本組治療前比較，△P ＜0.05，▲P ＞0.05;與對照組同時段比較，☆P ＜0.05，★P ＞0.05

2.4 不良反應 兩組患者在48 周的治療過程中出現個別不良反應，其中治療組出現頭痛1 例、輕度胃腸道反應2 例;對照組出現輕度抑郁1 例、頭痛2 例、發熱3 例、白細胞水平降低4 例、輕度胃腸道反應3 例。治療組患者不良反應更輕，其對聚乙二醇干擾素α-2a 及利巴韋林耐受力相對更好。

3 討論

CHC 是一種病毒性感染疾病，全球HCV 的感染率為3%［5］。抗-HCV 的出現，往往提示病毒復制的同時體內免疫功能已紊亂，不恰當地使用干擾素抗病毒會使患者病情惡化［6］。聚乙二醇化干擾素α-2a 與臨床上常用的普通α-2a 干擾素比較，具有半衰期相對較長、給藥時間間隔更大、病情治療有效率更高等優勢，目前已廣泛應用于對CHC 的臨床治療中，且實踐表明該藥與利巴韋林聯合應用，治療效果更加理想［7，8］。應用PEG IFNα-2a 持續治療過程中，需密切觀察患者的不良反應，監測HCV RNA、肝功能指標，記錄PBMC 分泌的IL-10、IL-12 水平變化以進行療效評估。

HCV RNA 是診斷丙型肝炎的重要指標，HCV RNA 載量直接反應了HCV 復制活躍情況，研究表明HCV RNA 載量的升高與肝臟的損害相關［9］。ALT 存在于肝細胞的胞質和線粒體中，在HCV 損傷肝細胞時通過細胞膜釋放入血中，ALT 水平是反映肝炎活動度、肝臟組織損傷及預后最敏感的指標之一［10］。PBMC IL-10、IL-12 水平與抗病毒治療應答具有相關性，IL-10 通過抑制p70 蛋白的合成，抑制IL-12 的活化，減輕了炎性細胞因子對肝細胞的直接損傷，抑制炎癥向肝細胞浸潤，從而起到抗炎護肝作用［11］，對于Ib 型CHC 患者在抗病毒治療前檢測，有助于了解患者的免疫狀態，指導免疫調節治療，甚至可將血清IL-10、IL-12 水平作為干擾素治療CHC 療效預測因素之一［12，13］。

CHC 按照其臨床表現及特點，中醫診斷上多歸于“脅痛”、“黃疸”、“疫病”等疾病范疇。一般認為“濕熱疫毒”是其主要病因，基本病理因素則與“濕”、“熱”、“毒”、“瘀”、“虛”等密切相關。慢性期則多表現為正虛毒戀，濕阻熱結，氣滯瘀阻，肝腎陰虛。復方中聯合使用清熱解毒、活血化瘀的中藥能夠改善肝臟微循環、增加肝實質血供、糾正肝內缺氧狀態，有助減輕肝損害、修復肝細胞、增強肝細胞合成Alb、凝血因子的能力［14］。本研究采用臨床自擬驗方芪參二蓮湯，以益氣滋陰，清熱解毒，配合PEG IFN α-2a 及利巴韋林進行治療。方中重用黃芪、西洋參益氣養陰;女貞子、旱蓮草、當歸、五味子、貓爪草養血柔肝益腎;半邊蓮、半枝蓮、蒲公英、敗醬草、苦參、生甘草清熱解毒;茵陳、虎杖清熱利濕退黃;石見穿、佛手、香附理氣活血化瘀。全方氣陰兼補，肝腎同治，共奏扶正祛邪之功。現代藥理學研究發現，黃芪、西洋參、女貞子、旱蓮草、生甘草具有保肝，調節免疫作用;五味子、半邊蓮、半枝蓮、蒲公英、敗醬草、苦參等藥物具有抗腫瘤、抗病毒作用;據此推測，通過中藥方劑益氣養血，柔肝益腎的功效，可減輕患者各種不良反應。本次研究中，治療組患者不良反應更輕，其對PEG IFN α-2a及利巴韋林耐受力相對更好。

綜上所述，Ib 型CHC 采用芪參二蓮湯加PEG IFN α-2a 聯合利巴韋林治療，療效明顯優于單用PEG IFN α-2a 合利巴韋林。不僅可顯著抑制HCV RNA 復制，改善肝功能，保肝抗炎，減輕不良反應，加快疾病康復進程，而且預后良好穩定，進而改善患者生活質量，值得在臨床進一步研究及應用。

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