TACE術(shù)聯(lián)合EOF方案系統(tǒng)治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究

俞進(jìn)友 朱正峰 仇建玲 朱建軍

江蘇南通大學(xué)附屬建湖醫(yī)院腫瘤中心，江蘇南通 224700

TACE術(shù)聯(lián)合EOF方案系統(tǒng)治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究

俞進(jìn)友 朱正峰 仇建玲 朱建軍

江蘇南通大學(xué)附屬建湖醫(yī)院腫瘤中心，江蘇南通 224700

目的 評價TACE術(shù)聯(lián)合EOF方案系統(tǒng)治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效和不良反應(yīng)。 方法 A組為對照組，32例，單純行肝動脈化學(xué)栓塞術(shù)。B組為治療組，26例，肝動脈化學(xué)栓塞術(shù)2次后行EOF方案全身靜脈化療，直到病情進(jìn)展或不適宜繼續(xù)治療及出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。B組肝動脈栓塞術(shù)后4～6周開始行EOF方案化療，即：吡柔比星40 mg/m2d1，澳沙利鉑OXA 85 mg/m2d～1.8,5-FU 0.5g/m2d1～5。28 d為1個周期，連用2個周期后評價療效。結(jié)果A、B兩組的總有效率（RR率）為37.5%vs61.5%，疾病控制率（DCR率）為84.39%vs96.1%，1年生存率50%vs88.4%,2年生存率18.7%vs61.5%,3年生存率12.5%vs19%。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，IV°不良反應(yīng)少見。結(jié)論TACE術(shù)聯(lián)合EOF方案系統(tǒng)治療中晚期原發(fā)性肝癌能顯著提高有效率和1年、2年的生存率，不良反應(yīng)可以耐受，依從性高，可作為中晚期原發(fā)性肝癌的一種有效的治療模式。

肝動脈化學(xué)栓塞術(shù)（TACE)；系統(tǒng)性化療；EOF方案；原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤，在腫瘤致死原因中僅次于肺癌，位居第二。我國已成為原發(fā)性肝癌發(fā)病率、死亡率最高的國家，年死亡人數(shù)占全球的45%[1]。由于起病隱匿，進(jìn)展迅速，早期診斷困難，大多數(shù)患者在確診時已是晚期。雖然肝動脈化學(xué)栓塞已廣泛用于臨床，但遠(yuǎn)期療效較差[2]。目前，新一代細(xì)胞毒性藥物奧沙利鉑等相繼問世，使消化道腫瘤的化療有了明顯進(jìn)步[3]。患者的預(yù)后有了明顯改善，推動了肝癌系統(tǒng)治療的研究。為評價TACE術(shù)聯(lián)合EOF方案系統(tǒng)治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效和不良反應(yīng)，該院2009年6月—2013年12月間開展了以FOF方案為主的系統(tǒng)治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究，取得了初步療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究共入組58例，A組32例（男性22例，女性10例），B組26例（男性18例，女性8例）。A組平均年齡52歲，最小21歲，最大75歲。B組平均年齡52.2歲，最小23歲，最大73歲。所有病例均經(jīng)病史、體檢、實驗室檢查、CT、MRI、B超等影像學(xué)檢查，根據(jù)《中國常見腫瘤診治規(guī)范》[4]臨床診斷中晚期肝癌，無外科手術(shù)指征，其中3例為外科術(shù)后復(fù)發(fā)病人，病理為肝細(xì)胞性肝癌，有介入治療和全身化療適應(yīng)證，無禁忌證。所有病例簽署治療同意書后隨機進(jìn)行分組：A組為對照組，B組為治療組。

1.2 治療方案

A組32例單純行肝動脈化學(xué)栓塞術(shù)（TACE），B組26例肝動脈化學(xué)栓塞術(shù)2次后行全身化療，直到病情進(jìn)展或不適宜繼續(xù)治療或出現(xiàn)不可耐受的的不良反應(yīng)。AB兩組基線評估情況相似。

表1 有效率及疾病控制率

1.3 治療方法

①肝動脈化學(xué)栓塞（TACE），通過改良的selding法股動脈穿刺技術(shù)，采用4F-RH導(dǎo)管插至肝總動脈，經(jīng)DSA造影明確腫瘤部位、大小、數(shù)目，確定腫瘤供血動脈后，盡可能將導(dǎo)管超選至腫瘤動脈內(nèi)進(jìn)行化學(xué)栓塞，化療栓塞中選用江蘇恒瑞產(chǎn)的艾恒OXA 85 mg/m2動脈灌注、天津金耀藥業(yè)生產(chǎn)的氟尿嘧啶注射液5-FU 1.0，碘油5～20 mL乳化后動脈栓塞。每4～6周為一周期，每周期治療應(yīng)根據(jù)AFP、腹部CT等評估療效，并觀察記錄治療過程中并發(fā)癥及不良反應(yīng)。A、B兩組病例肝動脈化療栓塞方法保持一致。②系統(tǒng)性化療方案，經(jīng)過2周期肝動脈化療栓塞后，交替入組進(jìn)行系統(tǒng)性化療，在最近一次TACE術(shù)后4～6周進(jìn)行，按常規(guī)內(nèi)科條件進(jìn)行準(zhǔn)備，選用EOF方案，即深圳萬樂公司生產(chǎn)的吡柔比星40 mg/m2d1，江蘇恒瑞生產(chǎn)的澳沙利鉑OXA 85 mg/ m2d1～8,5-FU 0.5 g/m2d1～5。28 d為1個周期，連用2個周期后評價療效，確定下一步治療方案。治療過程中記錄并發(fā)癥及不良反應(yīng)，如有效再持續(xù)治療2個周期，觀察。B組病例共進(jìn)行65周期化療，平均2.5周期。

1.4 療效評價指標(biāo)

①療效評價標(biāo)準(zhǔn)：按照美國癌癥研究所提出的RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價療效，分為完全緩解（CR)、部分緩解（PR)、穩(wěn)定（SD)、進(jìn)展（PD），以CR＋PR為總有效率（RR)，以CR＋PR＋SD為疾病控制率（DCR）。②生活質(zhì)量評價：依據(jù)KPS評分標(biāo)準(zhǔn)，治療后KPS評分增加≥10分為改善，增加＜10分或減少＜10分為穩(wěn)定，減少≥10分為下降。③腫瘤血清標(biāo)記物：統(tǒng)計治療前異常者治療過程下降或升高。④生存時間以6個月為計算單元。⑤不良反應(yīng)：按WHO關(guān)于急性與亞急性毒性反應(yīng)，評價標(biāo)準(zhǔn)為0～I(xiàn)V度。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS13.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計。率比較用χ2檢查。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。組間差異用t檢驗，檢驗標(biāo)準(zhǔn)ɑ=0.05。

2 結(jié)果

2.1 療效

A組共完成64例次肝動脈化學(xué)栓塞術(shù)，B組完成50次肝動脈化學(xué)栓塞術(shù)，65周期EOF方案化療，平均化療2.5個周期。有效率：A組有效率達(dá)37.5%，B組有效率達(dá)57.6%，疾病控制率A組84.39%，B組疾病控制率達(dá)96.19%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=15.24,P＜0.001）。見表1。

2.2 生存時間

A組1年生存率達(dá) 50%，2年生存率 18.7%，3年生存率12.5%。B組1年生存率88.4%,2年生存率61.5%，3年生存率19%。A、B兩組1、2年生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2=16.37,P＜0.01），3年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 A、B兩組生存時間比較（%）

2.3 生活質(zhì)量評價

該組病例主要癥狀為上腹部飽脹不適、隱痛、納差、惡心嘔吐、消瘦等，除PD患者外癥狀都有改善，在治療的不同階段KPS評分均有上升。A、B兩組生活質(zhì)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.92,P＞0.05），見表3。

表3 KPS評分[分，（）]

表3 KPS評分[分，（）]

注：AB兩組治療前后KPS值均分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.92.P＞0.05）。

組別 治療前 治療后A組（n=32）B組（n=32）t P 74.5＋8.1 76＋5.2 1.98＞0.05 92＋3.4 88＋4.9 1.7＞0.05

2.4 血清中腫瘤標(biāo)記物變化（異常者）

A、B兩組CEA、CA199升高者治療后下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=15.61,P＜0.001）。其他差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 A、B兩組血清中腫瘤標(biāo)記的變化

2.5 不良反應(yīng)

A、B兩組各種不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.29,P＞0.05)，見表5。

3 討論

原發(fā)性肝癌系統(tǒng)性治療的理論基礎(chǔ)：早在20世紀(jì)50年代，系統(tǒng)性化療就用于肝癌。肝癌的化療方式主要為全身化療和化療相關(guān)治療如肝動脈栓塞化療等，常規(guī)的肝癌全身化療的藥物有氟尿嘧啶、阿霉素、順鉑等。單藥有效率在10%左右，聯(lián)合用藥在16%左右，而且不良反應(yīng)重，沒有改善生存時間。目前，新一代細(xì)胞毒藥物如奧沙利鉑、卡培他濱等相繼問世，使消化道腫瘤的化療有了明顯的進(jìn)步，改善了患者的預(yù)后，同時這些新藥也推動了對肝癌的系統(tǒng)性化療的研究。奧沙利鉑為第三代鉑類化合物，以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)，從而阻斷其復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，與順鉑相比作用更強，速度更快，更牢固，有更強細(xì)胞毒作用，與5-FU有協(xié)同增效作用。2009年復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所的Zheng Wang等人又在國外雜志發(fā)表了OXA抑制肝癌細(xì)胞系HepB和HCC-LM3增值作用的研究[5]，從而通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮作用。2009年ASCO年會上[6]，美國學(xué)者YEN等報道了一項OXA單藥治療晚期肝細(xì)胞癌的II期臨床試驗的結(jié)果，中位生存時間6個月，半年生存率55%。主要的3～4級不良反應(yīng)為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和疲乏4例，而國內(nèi)秦叔逵等人于2010年ASCO年會上公布的 （EACH study)證明系統(tǒng)性化療（含OXA的方案）能為晚期肝癌患者帶來局部控制和生存獲益，但這些患者中半數(shù)以上都是經(jīng)過介入、射頻等局部治療失敗者作為一線或二線治療而進(jìn)行的，其有效率及生存時間并不是很明顯。

表5 A、B兩組不良反應(yīng)比較

該組研究資料采用中晚期肝癌患者在兩周期的肝動脈化學(xué)栓塞化療后即進(jìn)行分組，一部分作為對照組，進(jìn)行觀察，另一部分作為治療組，不等病情進(jìn)展，直接進(jìn)行以O(shè)XA、5-FU、ADM方案的系統(tǒng)性化療，對疾病進(jìn)行提前干預(yù)，取得了顯著的效果。兩組病例的有效率RR分別為37.5VS57.6%，疾控率DCR為84.3% VS96.1%，1年生存率50%VS88.4%，2年生存率18.7%VS61.5%，治療組的療效顯著高于對照組，高于既往的文獻(xiàn)報道[7]。分析其原因可能有：①OXA是新一代細(xì)胞毒藥物，與5-FU有協(xié)同作用，對肝癌有誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡的作用。②肝癌經(jīng)肝動脈栓塞后短期效果好，但長期生存時間不高。1年后經(jīng)常會發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，其原因有微小殘留灶及腫瘤的門靜脈系統(tǒng)的供血，易造成腹腔及全身播散，而及時地在介入治療后進(jìn)行系統(tǒng)性化療既可以殺滅微小殘留灶，又可以進(jìn)一步抑制腫瘤的腹腔、腹膜播散。從而延長生存期，從該組病例看，2年生存率治療組較對照組有顯著性差異（61.5%VS18.7%），說明TACE術(shù)后及時聯(lián)合EOF方案靜脈化療能顯著提高其2年生存率，優(yōu)于單純的TACE術(shù)[8]，但 3年生存率無顯著差異。究其原因可能TACE術(shù)和EOF方案系統(tǒng)性化療只能殺滅現(xiàn)有存活的腫瘤細(xì)胞，而靜止期或再發(fā)的腫瘤細(xì)胞可能是與病毒的復(fù)制有關(guān)[9]。從表4腫瘤的標(biāo)記物變化對比也可以看出治療組較對照組的AFP、CEA、CA199、CA125均明顯下降，不易升高。而CA199、CA125主要是反映腫瘤的腹膜、盆腔播散、轉(zhuǎn)移的一種有較高特異性的標(biāo)記物，這也可以初步提示血清CA199、CA125有可能作為這類病例療效判斷的指標(biāo)之一。另外從該組病例的不良反應(yīng)看，系統(tǒng)性化療組的III、IV級血液學(xué)毒性、消化道不良反應(yīng)等均較對照組提高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這說明原發(fā)性肝癌患者大多有肝硬化的基礎(chǔ)。經(jīng)過多次介入及化療后有可能加重患者的肝硬化及其它化療不良反[10]應(yīng)，且隨著化療次數(shù)的增加而增加，但未出現(xiàn)致死性不良反應(yīng)。因此系統(tǒng)性化療有可能增加患者的不良反應(yīng)，但不甚嚴(yán)重，與文獻(xiàn)報道一致[11]，不影響患者的預(yù)后，在系統(tǒng)性治療中及時把握還是可控的。

綜上所述，中晚期原發(fā)性肝癌在介入治療后及時進(jìn)行系統(tǒng)性化學(xué)治療能顯著提高患者的有效率和疾病控制率，延長生存時間，提高1、2年生存率，但對3年的生存率沒有顯著提高。由于該組病例少，能否提高3年生存率還需進(jìn)一步的研究，特別是病毒的復(fù)制是否參與腫瘤細(xì)胞的復(fù)合有待進(jìn)一步開展病理和生理的臨床研究[12]。另外多靶點的抑制劑能否帶來更好的長期生存率值得進(jìn)一步探討。

[1]2013年中國腫瘤年報.

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Clinical Research on Advanced Primary Liver Cancer under Systemic Treatment of TACE Combined with EOF Regimen

YU Jinyou ZHU Zhengfeng QIU Jianling ZHU Jianjun
Cancer Treatment Center,Jianhu Hospital Affiliated to Nantong University,Jiangsu Province,224700,China

Objective To evaluate the treatment efficacy and toxicity of advanced primary liver cancer under the systemic treatment of TACE combined with EOF regimen.Methods Transcatheter arterial chemoembolization was given to 32 cases in group A (control group).Systemic venous chemotherapy with EOF regimen was given to 26 cases in group B(treatment group)after they underwent transcatheter arterial chemoembolization for 2 times until the disease progressed or the patients were not appropriate to continue the treatment or the toxicity was intolerable.4-6 weeks after transcatheter arterial chemoembolization,group B began to undergo chemotherapy with EOF regimen,namely,the detailed regimen is pirarubicin 40 mg/m2d1,oxaliplatin(OXA)85 mg/m2 d1-8,5-FU 0.5 g/m2 d1-5.The evaluation of treatment efficacy should be given after 2 continuous circles based on 28 days per circle.Results The overall response rate(RR)in group A is lower than that in group B (37.5%VS 61.5%),disease control rate (DCR)is lower than that in group B(84.39%VS 96.1%),1-year survival rate is lower than that in group B(50%VS 88.4%),2-year survival rate is lower than that in group B(18.7%VS 61.5%),3-year survival rate is lower than that in group B(12.5%VS 19%). The primary toxic side effect is bone marrow suppression,IV°adverse reactions are seldom reflected.Conclusion For advanced primary liver cancer,systemic treatment of TACE combined with EOF regimen can obviously improve the efficacy and 1-year and 2-year survival rate with tolerable side effects and high compliance.It could be an effective treatment pattern for advanced primary liver cancer.

Transcatheter arterial chemoembolization(TACE);Systemic chemotherapy;EOF regimen;Primary liver cancer

R735.7

A

1674-0742（2014）12（a）－0021-03

2014-08-25）

鹽城市政府2011年科研基金(YK2011081)。

俞進(jìn)友（1964.8-），男，江蘇建湖人，本科，主任醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科專業(yè)。