普萘洛爾用于治療嬰幼兒血管瘤

張福元 魏斌 徐遵迪

血管瘤(hemangioma)是以血管內皮細胞增生和細胞密度增高為特征的良性腫瘤。過去人們將血管瘤分為毛細血管瘤、海綿狀血管瘤和蔓狀血管瘤，近年來許多學者提出了血管瘤和血管畸形的分類方法，血管畸形又包括微靜脈畸形、海綿狀靜脈畸形及動靜脈畸形。根據臨床表現又進一步分為3個明顯的階段[1]，即快速增殖期(0～1歲)、消退期(1～5歲)和消退完成期(5～10歲)。

嬰幼兒血管瘤（infancy hemangioma,IH)是嬰兒期最常見的腫瘤，發病率為10%～12%，早產兒發病率高達22%，男女比例為l∶3～5[2]，大部分嬰兒血管瘤要經歷增殖期、穩定期及消退期，整個病程可能持續幾個月至幾年不等，這其中約有20%嬰幼兒血管瘤有顯著的生長性，或者侵犯、影響正常生理功能甚至威脅嬰幼兒的生命而需要臨床解決[3]。

1 IH的發病機理

嬰幼兒血管瘤的發病機制仍未明確，近年來的研究進展方向各不相同，形成多種假說，包括（1）由North等[4]發現嬰幼兒血管瘤的內皮細胞表達一些胎盤生物學標記物。遂提出的胎盤起源假說。（2）陳達等[5]最早發現并報道的增生期嬰幼兒血管瘤中缺氧誘導因子-1a (hypoxia inducible factor-1a，HIF-1a)蛋白表達水平顯著增生的現象。進而提出缺氧-HIF-la-VEGF信號通路。（3）Kleinman等[6]檢測發現嬰幼兒血管瘤患兒循環血中的內皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPC)數量值明顯高于正常兒童，并在實驗室成功從增生期血管瘤標本中分離出有血管瘤分化潛能的內皮祖細胞(hemangioma—derivedendothelial progenitor cells，hemEPC)m1，推測血管瘤內皮細胞是由血管瘤內皮祖細胞分化而來的。且進一步證實了與動員EPC相關的基質金屬蛋白酶 9(matrix metallopmteinase.9，MMP.9)和血管內皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)在增生期血管瘤患兒外周血中濃度顯著增高，推測hemEPC可能來源于外周血動員的EPC。由此，提出了內皮祖細胞的觀點。（4）Haggstrom等[7]研究將嬰幼兒面部血管瘤分部劃為4個節段，相應節段與胚胎發育相關，提出發育區缺陷的理論。（5）Wu等[8]通過研究證明了血管瘤中NOTCH信號通路的激活是通過上調bHLH家族蛋白HES／HEY的表達而實現，反之利用γ分泌酶抑制劑GSI下調HES／HEY基因，將抑制NOTCH信號通路，故而提出了NOTCH通路的理論。（6）江成鴻等[9]則利用建立的血管瘤血管生成體外培養模型，進一步證實雌激素對血管瘤血管生長有促進作用。這些假說從內在理論機制和外周環境因素兩個不同方向出發進行闡述血管瘤的發病原因，終將殊途同歸，揭開血管瘤的神秘面紗。

2 IH的傳統常規治療及其特點

IH的治療方法包括觀察、全身藥物(激素、干擾素)、冷凍、激光、核素敷貼、局部注射硬化劑和手術治療等。（1）觀察法適用于瘤體較小，無并發癥時；（2）當瘤體體積大或存在并發癥時，有學者推薦將全身應用激素作為一線治療，全身應用干擾素作為二線治療；但該療程長，代謝性并發癥發生率高，降低患兒免疫力，有加重局部潰瘍的可能。（3）冷凍、激光，同位素敷貼適于面積小的表淺型血管瘤，容易在局部遺留色素沉著、脫失及瘢痕，目前臨床已經較少應用。（4）硬化治療采用的藥物有激素、無水乙醇、平陽霉素、尿素等，適于面部瘤體較小、采用手術時難以完全避免面神經損害的患者。（5）手術治療是目前臨床多采用的手段之一，其優點為療效確切，在學齡前期實施手術可減輕患兒的心理、社會壓力，但手術操作存在失血及面神經損傷的可能，需要經驗豐富的術者，臨床推廣存在一定困難。此外，手術還可遺留局部凹陷和切口瘢痕。上述各種治療方法，各有優缺點，應根據瘤體部位、瘤體大小、瘤體類型及患兒年齡，慎重而合理的選擇治療方法。

3 普萘洛爾最初用作IH的治療

2008年法國Bordeaux兒童醫院Lraut6一Labrze等[10]報道，普萘洛爾可使血管瘤消退。他們觀察了11例重癥血管瘤患兒，發現普萘洛爾不僅可以抑制血管瘤生長，使腫瘤逐漸消退，并且在中斷治療后不會引起血管瘤的反彈性生長。這一發現立即成為醫學界的熱點。國內外相繼有臨床和科研方面報道[11-17]，證實普萘洛爾治療血管瘤的肯定療效，并通過進行微觀研究，提供理論依據。

4 普萘洛爾藥理作用

4.1 普萘洛爾是一種非選擇性、競爭性β受體抑制劑，于20世紀50年代由詹姆斯·布萊克所發明。其藥理學機制為：通過與β腎上腺素受體結合、從而拮抗神經遞質和兒茶酚胺對β受體的激動作用。

4.2 普萘洛爾臨床主要用于抗高血壓和減慢心率的治療，其通過抑制心肌及血管平滑肌的β1受體而導致靜息與運動后心率減慢、心輸出量降低，同時可降低收縮壓與舒張壓。由于它還可阻斷外周血管的β2受體，放大因心輸出量降低而導致的外周血管反射性收縮效應，所以其降壓效果較選擇性β1受體抑制劑更溫和。

4.3 β受體又分為β1、β2以及β3受體，目前大部分是關于β1受體阻滯劑-普萘洛爾治療血管瘤的報道，僅有Raphael等[18]報道了2例因接受普萘洛爾治療時發生副作用而終止該治療方案的血管瘤患兒用阿替洛爾（選擇性β1受體阻滯劑）行替代治療者，發現治療效果也很好，且治療過程中未見副作用的出現。普萘洛爾是非選擇性β受體阻滯劑，究竟是通過阻斷β1受體還是阻斷β2受體或者β3受體發揮IH的作用，還未發現有人明確提出論證。

5 普萘洛爾治療IH的機制

普萘洛爾治療IH的機制尚未完全明了，多數學者認為和以下因素有關。

5.1 血管收縮是導致早期血管瘤顏色變淺，質地變軟的原因。血管瘤的內皮細胞表達有β2受體，普萘洛爾就是通過阻滯β2受體導致血管收縮。

5.2 下調生長因子的基因表達，普萘洛爾可能通過降低血管內皮生長因子受體及堿性成纖維細胞生長因子的表達從而抑制血管瘤的生長；趙忠芳等[14]研究選用普萘洛爾來調節血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達，從而用該藥物治療增殖性血管瘤，顯示了一定的效果，研究還發現，VEGF可以調控基質金屬蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9，MMP-9)的表達，即可以誘導內皮細胞分泌MMP-9降解細胞外基質，這是血管生成的重要因素之一。

5.3 另有研究MMP-2及MMP-9的活性，調節轉錄水平，誘導組織因子、蛋白水解酶及基質膠原酶的表達，誘導腫瘤血管生成。在血管瘤生長發生早期，內皮細胞可能是受到VEGF等血管形成刺激因子的作用下迅速增值，并分泌大量的MMP，形成大量的新生血管[19]，在血管形成過程中發揮重要的作用。

5.4 俞松等[19]研究實驗結果表明，普萘洛爾體外培養血管瘤血管內皮細胞的凋亡率明顯增高，而血管瘤內皮細胞中VEGF、MMP-2的mRNA表達降低。推測普萘洛爾可能是通過下調血管瘤內皮細胞中VEGF的表達，減少MMP-2的分泌，促進血管瘤內皮細胞凋亡，達到治療血管瘤的目的。

5.5 最新有研究[20]發現，腦微血管內皮細胞高度表達β腎上腺素受體，而在暴露于普萘洛爾的溶液中時，受體數目明顯減少。這也從側面說明了普奈洛爾與β腎上腺素受體間的關系。

5.6 Takahata等[21]提出β腎上腺受體阻滯劑可以影響骨髓間質干細胞分化，而后者在嬰兒血管瘤的發生中起著重要的作用。

6 普萘洛爾治療IH療效觀察

6.1 黃巍等[11]選取86例年齡為1～12個月的IH患兒進行觀察。均隨訪至停藥后至少1個月。結果有效率100%，所有患兒服藥后48h以內均可見瘤體不同程度減小、張力下降、顏色變淺，服藥1周之內變化較為顯著，之后瘤體持續緩慢縮小，顏色繼續變淺。停藥后未見血管瘤反彈增大。

6.2 Buckmiller等[22]用普萘洛爾治療32例IH，有效率98.3%，療效非常滿意。Denoyelle等[23]用普萘洛爾成功地治療了2例聲門下血管瘤患兒，當時所有的標準療法對這2例患兒無效。因此Denoyelle等認為普萘洛爾應作為聲門下血管瘤的一線治療藥物。

6.3 呂云霄等[12]采用口服普萘洛爾對48例嬰幼兒血管瘤治療進行觀察，對不同類型、不同部位血管瘤療效進行分析。經分析，患兒年齡、腫瘤大小、服藥時間及不同部位的血管瘤療效之間差異無統計學意義；通過采用測量、彩超或MRI等動態測量血管瘤大小。采用Achauer[24]療效評定法。I級：差；瘤體縮小<25%；Ⅱ級：中；瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級：好；瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級：優；瘤體縮小>75%。結果示47例患兒療效評I級14例，Ⅱ級13例，Ⅲ級15例，Ⅳ級5例。

6.4 譚明等[13]采用長脈寬Nd：YAG 1064nm激光與小劑量鹽酸普萘洛爾聯合治療32例嬰幼兒血管瘤，并與單獨應用激光和單獨應用小劑量普萘洛爾作對比，設定為A、B、C三組，療程均為24周，采用觀類比標度法(visual analog flcale，VAS)進行雙盲觀察，結果顯示治療后第6周時，三種治療方法的VAS評分無明顯差異；治療12周時A、B組與C組間VAS評分開始有差異，A和B兩組效果優于C組，但A、B兩組間比較無明顯差異；第18周始，A組的VAS評分均高于B、C。最終結論為：1064nmNd：YAG激光聯合小劑量普萘洛爾治療的療效明顯優于單純的激光和單純同劑量普萘洛爾治療；并且局部不良反應的程度輕于單純的激光治療和單純口服普萘洛爾治療。單獨應用小劑量普萘洛爾遠不及Holmes等[25]報道的以每天3mg／kg的劑量治療3l例IH，取得87%的療效。故認為，普萘洛爾治療增殖期血管瘤，其療效具有一定的劑量依賴性。小劑量普萘洛爾聯合1064nm Nd：YAG激光治療小兒體表增殖期血管瘤可以減少激光和普萘洛爾的用量，避免各自的不良反應，值得借鑒。

6.5 綜合文獻發現，普萘洛爾對嬰幼兒增殖期血管瘤，療效確切。療效主要與應用劑量和時間有關系。評價療效的主要方法是測量瘤體大小。手段包括照片、B超、MRI等，采用Achauer療效評定法，使得評價更直觀、更科學。

7 普奈洛爾治療IH的用法

普萘洛爾治療IH的原則[26]是盡量保證患兒安全；用藥后病變停止生長、退縮并穩定或服藥時間滿5個月為停藥指證，具體療程應根據患兒年齡、瘤體消退情況及藥物劑量綜合決定。

7.1 在口服普萘洛爾治療前，所有患兒均行血常規、肝腎功能、血糖、心肌酶、心電圖、超聲心動圖檢查。

7.2 Segfried等[27]提出“階梯”用藥方案，階梯式用藥和停藥是大部分學者所認可的，林曉曦等[28]治療起始劑量為每天1.0mg/kg，分2次口服。首次服藥后觀察患兒有無肢端濕冷、精神萎靡、呼吸困難和明顯煩躁等現象。如患兒能夠耐受，首次服藥12h后繼續給藥，劑量仍為0.5mg／kg。如患兒仍然表現穩定，第2天增量至每天1.5mg／kg，分2次口服，并密切觀察。如無異常反應，第3天增量至每天2.0mg／kg，分2次口服，后續治療以此劑量維持。停藥則采取逐漸減量的方式，倒數第3天每天2.0mg/kg，分2次口服，間隔12h；倒數第2天每天1.5mg／kg，分2次口服，間隔12h；最后1天，每天1.0mg／kg，分2次，間隔12h。

7.3 效果評價 服藥后1個月內每周拍照，1個月后每月拍照1次。服藥后1、3個月和停藥時門診復診并拍照。對患兒治療前、服藥后l周、1個月和停藥時的照片進行療效評價。患兒服藥期間所有可能與普荼洛爾相關的不良反應均予記錄。并觀察有無復發，停藥后復發指停藥后腫物生長速度快于機體生長速度，顏色加重或再次出現潰瘍。

8 普萘洛爾的不良反應

普萘洛爾用藥產生的不良反應主要有支氣管痙攣、低血糖、心臟傳導障礙、心動過緩、充血性心力衰竭等，這些都屬于普萘洛爾潛在的β受體阻滯劑類藥物的不良反應。因此，一方面在普萘洛爾系統應用前后應完善相應檢查，應用普萘洛爾及激素治療血管瘤期間，應對患兒密切監護，加強醫患間無障礙溝通，保持即時通訊，及時發現問題，處理問題，避免造成不可挽回的后果。

9 結語

普萘洛爾用于嬰幼兒增殖期血管瘤的治療效果是確切的，且對患兒年齡、腫瘤大小、服藥時間及不同部位的血管瘤療效不存在明顯差異，因此，許多曾經選擇觀察的患者，開始進行積極的嘗試，但目前報道樣本數量有限，有許多可能發生的不良反應，仍需進一步總結經驗和方法，微觀的研究仍需進一步探索，為普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤提供理論基礎，希望能早日把普萘洛爾確定為治療嬰幼兒血管瘤的成熟的一線藥物。

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