雌激素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用機(jī)制的影響研究進(jìn)展

何云，許本柯（長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434023）

雌激素是一種類固醇激素，分子量小，具有脂溶性，因此很容易通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。近年研究表明，雌激素可維持CNS的正常生理功能，并能夠促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。有文獻(xiàn)報(bào)道，在成年動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的某些腦區(qū)存在著芳香化酶，雌激素可能由外周進(jìn)入腦內(nèi)或局部合成的睪酮通過活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)芳香化作用的轉(zhuǎn)化而成［1］。無論是在外周還是在CNS，雌激素主要通過非基因組機(jī)制和基因組機(jī)制作用于雌激素受體（estrogen receptor，ER），進(jìn)而發(fā)揮相應(yīng)生理學(xué)作用。目前已知的ER可區(qū)分為核型受體及膜型受體。這些受體在CNS分布廣泛，如杏仁核、海馬、丘腦和內(nèi)嗅皮層等，這些腦區(qū)參與情緒的調(diào)節(jié)［2］，這說明雌激素與情緒的調(diào)節(jié)相關(guān)。雌激素與某些腦區(qū)內(nèi)的ER結(jié)合，通過促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生以及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的活性來發(fā)揮作用。另外，雌激素還能促進(jìn)神經(jīng)元樹突棘的生長(zhǎng)，改變神經(jīng)元的形態(tài)學(xué)特征，提高神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)元結(jié)構(gòu)蛋白的轉(zhuǎn)錄，影響神經(jīng)電生理特性及突觸的功能［3－4］。通過對(duì)近年來有關(guān)文獻(xiàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果和臨床資料進(jìn)行分析和總結(jié)，旨在從神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)元兩個(gè)層面對(duì)雌激素在CNS的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)遞質(zhì)層面：雌激素影響神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和效能

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，ER可以在某些與神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)元上表達(dá)。雌激素直接或間接參與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)的作用已被證實(shí)［2］。這種調(diào)節(jié)的效應(yīng)一方面調(diào)節(jié)了神經(jīng)遞質(zhì)的水平，另一方面調(diào)節(jié)了神經(jīng)遞質(zhì)的活性。雌激素可以影響兒茶酚胺類、膽堿類等神經(jīng)遞質(zhì)的效能。兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量增加有助于學(xué)習(xí)和記憶。膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)含量增加對(duì)改善認(rèn)知障礙有幫助。

1.1 雌激素與兒茶酚胺能神經(jīng)元

兒茶酚胺能神經(jīng)元包括5-羥色胺（5-HT）能神經(jīng)元、去甲腎上腺素（NE）能神經(jīng)元和多巴胺（DA）能神經(jīng)元。這些神經(jīng)元在CNS分布廣泛，如5-羥色胺能神經(jīng)元細(xì)胞主要分布于中縫核、紋狀體、下丘腦等（上行投射）及脊髓背角、側(cè)角、前角纖維（下行投射）；去甲腎上腺素能神經(jīng)元細(xì)胞主要分布于低位腦干、皮層、邊緣前腦、下丘腦（上行投射）及脊髓后角、側(cè)角、前角纖維（下行投射）；多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞主要分布在黑質(zhì)－紋狀體、結(jié)節(jié)－漏斗及中腦邊緣系統(tǒng)。以上某些重要腦區(qū)的神經(jīng)元可以通過產(chǎn)生與之對(duì)應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)來發(fā)揮調(diào)節(jié)功能。雌激素通過調(diào)節(jié)一些參與神經(jīng)遞質(zhì)代謝有關(guān)的酶來影響相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的水平和活性，如神經(jīng)遞質(zhì)兒茶酚胺的代謝與單胺氧化酶（MAO）的水平或者活性關(guān)系密切，雌激素可降低MAO的水平或使之活性降低，使5-HT、NE等兒茶酚胺的含量上升，從而改善學(xué)習(xí)和記憶，這說明雌激素可能與學(xué)習(xí)和記憶的調(diào)節(jié)有關(guān)［5］。在雌激素與情緒相關(guān)的研究中，雌激素能影響5-HT的水平。5-HT能神經(jīng)元多分布在與睡眠、飲食、情緒等有關(guān)腦區(qū)域。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ER可以存在于5-HT能神經(jīng)元上。恒河猴的研究［6］證實(shí)β-ER的信使RNA（mRNA）和蛋白廣泛存在于5-HT能神經(jīng)元上，表明β-ER可在5-HT能神經(jīng)元上表達(dá)。其它有關(guān)鼠的研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)β-ER存在于中縫核神經(jīng)元上。雌激素通過與5-HT能神經(jīng)元上的ER結(jié)合，一方面可能增加該腦區(qū)5-HT的含量，另一方面可能減少該腦區(qū)5-HT的降解。此外，對(duì)去卵巢大鼠予以雌激素短期治療，可提升紋狀體、中縫核、杏仁核內(nèi)5-HT及其代謝產(chǎn)物5－羥吲哚乙酸（5-HIAA）的濃度，這提示著雌激素可以促進(jìn)這些腦區(qū)內(nèi)5-HT的合成［7］。這種刺激5-HT合成的作用，可能通過下述作用機(jī)制發(fā)揮作用：①通過提升色氨酸羥化酶的基因表達(dá)量來實(shí)現(xiàn)的［8］；②可能是通過影響 MAO，減少5-HT的降解，進(jìn)而增加突觸間隙內(nèi)單胺類物質(zhì)濃度，這種作用可被雌激素拮抗劑所阻礙［9］。

1.2 雌激素與膽堿能神經(jīng)元

CNS內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元主要分布于丘腦后部腹側(cè)的特異感覺投射神經(jīng)元、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)、紋狀體、邊緣系統(tǒng)及脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元等腦區(qū)。基底前腦內(nèi)含有大量的膽堿能神經(jīng)元，此類神經(jīng)元可支配海馬、皮質(zhì)等腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)。臨床病理資料顯示，基底前腦的膽堿能神經(jīng)元缺失，對(duì)認(rèn)知減退有重要的作用，如阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）。而雌激素替代治療可顯著改善或提高AD病患者的認(rèn)知狀況。另有研究［10］證實(shí)雌激素長(zhǎng)期治療可提升絕經(jīng)后婦女的膽堿能功能，且效果與治療持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)。除此之外，雌激素對(duì)乙酞膽堿轉(zhuǎn)移酶（Ch-AI）的轉(zhuǎn)錄與翻譯有促進(jìn)作用，并能促進(jìn)乙酞膽堿（Ach）的合成和釋放，這說明了雌激素與膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關(guān)。雌激素在基底前腦的膽堿能神經(jīng)元的研究中，ER與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)因子（Neurotrophic Growth Factor，NGF）受體共同定位于基底前腦的膽堿能神經(jīng)元上，雌激素可能是與NGF協(xié)同參與膽堿能神經(jīng)元正常功能的維持［5］。這說明雌激素影響膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)是多方面的，不是單獨(dú)的影響膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)的水平或效能。

2 神經(jīng)元層面：雌激素影響海馬區(qū)神經(jīng)元的發(fā)生

雌激素能促進(jìn)神經(jīng)元的神經(jīng)發(fā)生。雌激素通過核受體機(jī)制和非核受體機(jī)制調(diào)節(jié)海馬突觸蛋白的形成和分解，海馬對(duì)精細(xì)學(xué)習(xí)記憶、立體空間定位功能和認(rèn)知產(chǎn)生極大影響，同時(shí)海馬亦是參與情感和自主神經(jīng)狀態(tài)調(diào)節(jié)的重要組織結(jié)構(gòu)［11］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨著大鼠的發(fā)情周期起伏，大鼠海馬回CA1區(qū)錐體細(xì)胞樹突棘的密度也會(huì)發(fā)生變化［12］。突觸密度的變化可以通過該腦區(qū)神經(jīng)元樹突棘的疏密程度反映出來，這說明雌激素可能與突觸的形成有關(guān)。對(duì)發(fā)情前期的大鼠，無論是給予內(nèi)源性還是外源性的雌激素，大鼠海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞樹突棘密度均顯著增加，在大鼠發(fā)情周期內(nèi)（為期5d），神經(jīng)元樹突棘密度的波動(dòng)幅度超過30%［13］。對(duì)去卵巢大鼠予雌激素治療，大鼠神經(jīng)元樹突棘密度下降的情況會(huì)得到改善［12］。同樣，隨著大鼠的發(fā)情周期起伏，正常大鼠神經(jīng)元樹突棘的密度也會(huì)發(fā)生波動(dòng)，正處于發(fā)情周期中的大鼠，神經(jīng)元樹突棘密度會(huì)逐漸增加；而在發(fā)情前期達(dá)到高峰之后的大鼠，其神經(jīng)元樹突棘密度會(huì)大幅度下降；在發(fā)情期結(jié)束時(shí)，大鼠神經(jīng)元樹突棘密度降到最低點(diǎn)［14］。其可能機(jī)制是：雌激素可通過提高NMDA受體水平，從而對(duì)錐體細(xì)胞樹突棘密度帶來影響。在CA1區(qū)錐體細(xì)胞內(nèi)，雌激素促進(jìn)NMDA受體調(diào)節(jié)的反應(yīng)［15］。體外培養(yǎng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［16］結(jié)果表明，對(duì)給海馬細(xì)胞予雌激素，發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)元樹突棘伸出的絲狀假足與周圍軸突形成了新的突觸聯(lián)系，這說明雌激素是通過誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元生成新的突觸小結(jié)，而不是在已有的突觸聯(lián)系上繼續(xù)生成新的連接。另外，海馬區(qū)域的電生理現(xiàn)象亦對(duì)雌激素較為敏感，雌激素不僅可以增強(qiáng)海馬的活動(dòng)，而且還可改變海馬神經(jīng)元的可塑性［17］。

綜上所述，雌激素能影響動(dòng)物的記憶、認(rèn)知和情緒，雌激素能影響兒茶酚胺類、膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)的水平與效能，雌激素也能調(diào)節(jié)神經(jīng)元樹突棘的發(fā)生。近幾年來的研究并沒有完全揭示雌激素對(duì)中樞系統(tǒng)影響的作用機(jī)制，若能完全闡述清楚這一機(jī)制，將有助于臨床上多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療和預(yù)防。

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［編輯］ 何勇