阿爾茨海默病功能影像學研究進展

鐘琴，楊群，任伯緒（長江大學醫學院，湖北 荊州 434023）

阿爾茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD），是老年癡呆中最常見的類型之一，是一種發病隱匿不可逆轉的中樞神經系統退行性疾病。臨床上主要表現為認知功能進行性下降、精神癥狀和行為障礙。AD的病理機制仍不清。目前主要認為是淀粉樣蛋白Aβ及Tau蛋白磷酸化致神經纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFTs）的形成，出現神經細胞功能異常、細胞凋亡，從而致大腦神經功能障礙。AD的診斷尚無確定性的生物標志，臨床醫生通常依據病人的癥狀、病史及輔助檢查先進行排除性診斷，才考慮AD可疑。此外，大多數患者在臨床診斷為AD時，就已處于AD中晚期，此時已無有效的治療可逆轉疾病的轉歸。因此，對AD進行早期診斷與干預治療具有十分重要的意義。

以前傳統的檢查手段是利用CT及結構MRI通過腦萎縮及皮質變薄來進行形態學的檢查，但是，當腦結構發生變化時，疾病往往已發展到中晚期。現在，主要介紹有關AD的各種功能影像方法早期診斷及應用的研究進展。

1 磁共振功能成像

1.1 血氧水平依賴磁共振（blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）

根據最新的AD診斷標準，AD可分3期，即AD前驅期、輕度認知功能障礙期（mild cognitive impairment，MCI）及AD癡呆期。有研究證實，在病情發展至癡呆前，腦部出現功能代償的現象。Qi等［1］發現遺忘型MCI前額區、頂下小葉區（inferior parietal lobe，IPL）及顳中回功能激活增強。最近Esposito等［2］在探討MCI患者腦功能連接改變時也發現，其默認模式網絡（default mode network，DMN）及感官運動網絡（sensory motion network，SMN）連接功能增強，尤其是在后扣帶回（posterior cingulated cortex，PCC）、左側IPL及右側緣上回明顯增強。Li等［3］用靜息fMRI技術檢查與注意相關的功能網絡異常時發現背側注意網絡的左內溝（left intraparietal sulcus，lIPS）及左額葉眼區（left frontal eye field，lFEF）和DMN中PCC的活動異常可作為鑒別AD和正常老年人的潛在標志。有趣的是，紋狀體似乎與DMN組成毫無關聯，可有研究發現MCI紋狀體的連接功能減弱，而且與節段記憶表現有關［4］。以前研究報道AD和MCI內側顳葉（medial temporal lobe，MTL）和額葉區在執行具體記憶功能任務時激活減少，但Parra等［5］發現MCI和正常老年組的MTL和內側額葉區在情緒刺激的瞬間記憶功能激活增加，而在AD組卻沒有，這個結果還得需要大量的研究去證實。此外，有人用擬合優度（goodness of fit，GOF）指數量化穩定型MCI和進展型MCI執行名臉（name-to-face）記憶任務時DMN連接功能的改變，可對其予以鑒別［6］。

1.2 磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopic imaging，MRS）

MRS通過檢測代謝產物 N－乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、肌醇（myoinositol，mI）、膽堿復合物（choline，Cho）、肌酸（creatine，Cr）、谷氨酸及谷氨酰胺（glutamine and glutamate，Glx）的含量及它們之間比例的變化，判斷大腦損傷的程度和病情的進展情況。

張全貴等［7］指出AD患者MRS經典的變化是NAA/Cr減小，Cho/Cr增大，mI/Cr增大。隨著病情的加重，海馬及PCC的NAA/mI值逐漸減小，mI/Cr值逐漸增大，且PCC相對于海馬NAA/mI明顯減小［8］。對海馬雙側代謝功能改變情況，海馬左側相對右側NAA/Cr下降及mI/Cr增加更明顯。這可能與左側大腦為優勢半球有關，左側比右側更加不耐受神經元的丟失［9］。對于mI的濃度改變及其機制，一直存在爭議。Chen等［10］用鼠齡分別為3、5月及8月的轉基因小鼠研究體內mI的變化時發現，3月小鼠組在海馬NAA、Aβ及神經元均無明顯改變時，就檢測到mI的濃度明顯增加。這提示mI有可能作為AD早期診斷敏感性指標。張立蘋等［11］發現在AD進程中mI/Cr增加要先于NAA/Cr減小的改變。然而，Walecki等［12］卻發現AD患者左顳葉外側mI/Cr減小，且右側顳葉外側Cho/Cr減小，這與以前的研究不一致。

1.3 彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）及彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

在AD的病理過程中，神經元的損害及樹突、軸突丟失可使表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）增大。Kantarci等［13］發現海馬尚未明顯萎縮時，就已測得ADC值明顯增大，表明DWI可提示MCI患者進展至AD的高風險。當然，將海馬的DWI檢查與其體積的測量相結合，更有助于AD的診斷。但是，大量研究報道，ADC值在受試者組間重疊較大，無法識別老年腦及MCI或AD。因此，臨床上并不直接用DWI作為診斷AD的生物標志。

近年來對DTI的研究比較多，孟京志等［14］指出AD組相對對照組，上縱束Ⅱ、額枕下束FA值下降與認知功能相關，尤其是上縱束Ⅱ的FA值與MMSE和MDCA呈正相關。雙側后扣帶束及鉤束FA值下降可反映早期AD皮層認知系統對膽堿能傳導通路受損易感性增加。史珊等［15］則發現海馬旁回白質及雙側下縱束FA值明顯增大，MD值減小，其白質明顯損害與認知功能下降有關。至于下縱束的改變，可能是因為其發育晚，在AD早期較易受損害。通過監測白質纖維受累的部位及范圍不同，可對MCI、AD及皮質下缺血性癡呆（Subcortical Ischemic Vascular Dementia，SIVD）進行鑒別診斷［16］。此外，Mielke等［17］發現AD組或MCI組與正常對照組相比，前扣帶束FA值明顯下降，這與別人常研究的后扣帶束受損不一致，而且MCI組穹窿及前扣帶束的DTI參數改變與其神經精神癥狀有很大關聯。通過穹窿完整性的改變，也許可預測AD疾病的進展。大多研究報道AD胼胝體FA值減小，MD值增大，其徑向擴散也是增強的，至于其膝部和壓部哪個更易受影響，各家意見不一。這可能與其對興趣區的劃分及對不同處理技術的使用有關［18－19］。

1.4 灌注加權成像（perfusion-weighted imaging，PWI）

目前，動態磁敏感對比增強（dynamic susceptibility contrast，DSC）臨床上的研究應用較多。Luckhaus等［20］通過DSC發現AD組和MCI組與對照組相比，在杏仁核、顳葉內側及前扣帶可見多個低灌注區。但Zimny等［21］通過DSC研究海馬時發現AD組、MCI組和對照組的局部血流量未見顯著性差異。這些說明DSC仍存在一些局限性。近來新發展了一項完全無創、容易實現的可定量測定局部腦血流量的技術——以血液中的氫原子為內源性示蹤劑的動脈自旋標記技術（arterial spin labeling，ASL）。對于ASL低灌注區的研究普遍顯示在額、顳、頂、枕葉及后扣帶皮層區可見不同程度的低灌注改變，且部分與PET、SPECT研究結果一致［22－26］，另在皮質下區域左丘腦區亦可見局部腦血流降低［24］。此外，根據ASL低灌區分布不同可區分AD和額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，FTD），而且ASL的報告結果與尸檢結果相似［27］。

AD腦內除了存在低灌區，最近有少數研究發現高灌區的存在。Hu等［27］發現與正常老年組相比，AD組右側腦島、右背外側額葉皮層及右前扣帶皮層局部腦血流量增多。這些說明腦血流分配模式發生了很大的改變，可能是神經代償性反應。凌華威等［22］采用3DCASL技術對24名AD患者和21名年齡、性別匹配的健康老人進行灌注成像，發現AD患者在雙側丘腦、右基底節區有高灌注改變，右側旁中央小葉存在著局部高灌區，推測可能與AD的精神癥狀有關。

2 正電子發射斷層成像（positron emission tomography，PET）

FDG-PET是目前臨床上應用最廣泛的藥物，AD主要表現為顳頂葉、PCC及MTL的糖代謝減低，早期雙側低代謝不對稱，隨著病情的進展，雙側低代謝越來越明顯甚至于晚期可發展至額葉［28－29］。曹秋云等［30］發現AD患者在全腦彌漫性葡萄糖代謝減低同時，還有部分腦區糖代謝增高如皮質下白質、小腦扁桃體。這可能是因為高級皮質功能下降而皮質下結構脫抑制，出現代謝及功能異常活躍的現象。根據腦內低代謝分布部位的差異，AD可與其他類型癡呆進行鑒別。除了顳頂葉低代謝，枕葉代謝也減低則高度提示路易體癡呆（Lewy body dementia，LBD）；額葉或是顳葉前部代謝減低時則可提示FTD［28］。

Aβ成像是近年來的研究熱點，Aβ沉積是AD發病機理之一，早期通過檢測Aβ的濃度可有助于AD的早發現早治療。11C-PiB是臨床上應用最廣泛的示蹤劑，對Aβ有高度親和性和敏感性。AD的顳頂區、后扣帶、額枕葉、丘腦及紋狀體均可見PiB陽性［29］。但由于11C-PiB只有20分鐘的半衰期，限制了其在臨床上的常規應用。故具有較長的半衰期（110min）的18F有較廣闊的應用前景。18F-FDDNP可與Aβ及NFT結合，有研究顯示認知正常的老年人若在額頂區發現FDDNP信號，則發展為AD的可能性較大［31］。此外，還有3種18F標記的示蹤物18F-AV-1、18F-AV-45及18F-flutemetamol，均已完成了臨床III期試驗，且試驗結果與組織活檢及尸檢結果一致。Aβ成像能檢測到老年斑的敏感性達到86%～100%，特異性達到92%～100%，Aβ成像陽性結果與患者的年齡及載脂蛋白E4等位基因密切相關［32－33］。由于LBD腦內也富含Aβ堆積，故Aβ成像難以鑒別LBD和AD。若將Aβ成像與紋狀體多巴胺分子終端的完整性相結合，則有助于鑒別診斷及區分可發展為AD的高危群體和MCI亞型［34］。雖然Aβ陽性與認知功能、突觸活性及神經退行性變無直接關系，但是Aβ沉積是早期認知下降的必要原因。Aβ成像還可以評估抗Aβ藥物治療的效果。

相比FDG-PET，Aβ成像能更準確地鑒別AD與正常老年人、AD與FTD及 MCI亞型，但Aβ成像面臨的主要挑戰是如何確定Aβ沉積的最早征象及其與認知障礙的關系。兩種聯合顯像，先進行FDG-PET成像，在代謝減低區重疊時，再進行11C-PiB成像，可提高對AD診斷準確率［29，35］。

3 單光子發射計算機斷層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）

在SPECT研究中，應用最廣泛的示蹤劑是Tc HMPAO，而且關于典型AD患者的SPECT表現已基本達成共識，即雙側顳頂葉局部腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）減少，伴或不伴額葉rCBF減少。SPECT可鑒別早期AD與MCI并預測MCI的轉歸，高平等［36］發現MCI組僅在顳葉區明顯低于對照組，而AD組主要是雙側顳頂區、頂葉、額葉及扣帶回的血流明顯低于MCI組及對照組。Alegret等［37］發現AD患者表現為典型的顳頂區低灌注，MCI則為扣帶回中部及后部血流灌注減低。另外，不穩定型MCI比穩定型者扣帶回血流明顯減少，且更易發展為AD［36］。SPECT由于分辨率不高，常常會造成假陽性的診斷，在臨床的常規應用中受限。近年來開發了對SPECT圖像處理的3D-SSP軟件，對AD的準確率大有提高。有研究發現用3D-SSP分析相同AD患者18F FDG-PET與123I IMPSPECT圖像，兩者結果無顯著性差異，尤其在顳頂區高度相似［38］。還有用3D模糊邊緣檢測的方法分析SPECT圖像，對AD檢測的特異性和敏感性分別為80%和94.1%［39］。SPECT還可以用于膽堿酯酶抑制劑治療后反應的監測，其能改善腦血流灌注［40］。

4 其他影像學方法

AD腦電圖（electroencephalogram，EEG）的標志性變化是腦電波慢化、腦信號復雜度減低及腦電信號間同步性的弱化［41］。大多數研究發現AD患者θ和δ波活動增多，β和α波活動減少且α、β波不一致性增加［42］。然而，這些改變并不是很容易探及，而且很多AD患者間的EEG改變具有很大的差異性。另外，對于AD的EEG改變與認知障礙間的關系也不十分清楚。所以，在EEG進入臨床診斷AD前還需要進行大量的研究。

腦磁圖（magnetoencephalogram，MEG）有兩大突出優點：其一探及的腦磁信號不受顱骨、皮膚等介質影響，可對腦磁信號及發生源進行精確的測定和定位，其空間分辨率高（＜5mm）；其二對信號改變的敏感性高［43］。MEG還可以通過影像融合疊加到配套的MRI影像上即磁源性影像（magnetic source imaging，MSI），可直觀地定位腦磁信息。MEG早已經投入臨床，但主要用于癲癇的診斷、術前腦功能的定位及一些高級腦功能的研究等，對AD診斷及鑒別診斷仍處研究階段。

5 展望

迄今為止，國內外對AD早期診斷已做了深入的研究，其影像學的研究模式由單一的形態結構向功能代謝及分子影像學轉化。如今，磁共振成像已經在國內普及，對AD的診斷也有較高的敏感性及特異性。由于個體間腦電圖及腦磁圖的改變存在很大差異性，故其進入臨床應用前仍需要大量的研究。分子影像學是一個正在發展中的熱門研究領域，PET及SPECT成像從分子水平對AD病理改變進行監測，對AD早期的診斷具有光明的前景。AD的發病機制及病理基礎仍存在爭議，因此絕對單一的影像標志也很難確定。臨床上，可以將不同種類的神經影像學方法結合起來，提高AD臨床診斷的準確率。

［1］Qi ZG，Wu X，Wang ZQ，et al.Impairment and compensation coexist in amnestic MCI default mode network［J］.Neuro Image，2010，50：48-55.

［2］Esposito P.Characterization of resting state activity in MCI individuals［J］.Peer J，2013，1：e135.

［3］Li R，Wu X，Fleisher AS，et al.Attention-related networks in Alzheimer＇s disease：a resting functional MRI study［J］.Hum Brain Mapp，2012，33（5）：1076-1088.

［4］Han SD，Arfanakis K，Fleischman DA，et al.Functional connectivity variations in mild cognitive impairment：associations with cognitive function［J］.J Int Neuropsychol Soc，2012，18（1）：39-48.

［5］Parra MA，Pattan V，Wong D，et al.Medial temporal lobe function during emotional memory in early Alzheimer＇s disease，mild cognitive impairment and healthy ageing：an fMRI study［J］.BMC Psychiatry，2013，86：13-76.

［6］Petrella JR，Sheldon FC，Prince SE，et al.Default mode network connectivity in stable vs progressive mild cognitive impairment［J］.Neurology，2011，76（6）：511-517.

［7］張全貴.阿爾茨海默病的氫離子磁共振波譜特征 ［J］.中外醫學研究，2011，9（23）：125-126.

［8］于蕾，周衛東，王志群，等.輕度認知障礙和阿爾茨海默病的邊緣系統氫質子磁共振波譜特點 ［J］.中國神經免疫學和神經病學雜志，2010，17（6）：417-420.

［9］馮麗莎，張雪寧，楊靜，等.老年癡呆患者海馬代謝的磁共振波譜分析 ［J］.中華臨床醫師雜志，2010，4（1）：29-33.

［10］Chen SQ，Wang PJ，Ten GJ，et al.Role of Myo-Inositol by Magnetic Resonance Spectroscopy in Early Diagnosis of Alzheimer’s Disease in APP/PS1Transgenic Mice［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2009，28：558-566.

［11］張立蘋，張媛.認知功能與1H-MRS波譜功能成像的關系 ［J］.中國老年學雜志，2011，31（21）：4116-4119.

［12］Walecki J，Barcikowska M，Cwikla JB et al.N-acetylaspartate，choline，myoinositol，glutamine and glutamate（glx）concentration changes in proton MR spectroscopy（1HMRS）in patients with mild cognitive impairment（MCI） ［J］.Med Sci Monit，2011，17（12）：MT105-111.

［13］Kantarci K，Petersen RC，Boeve BF，et al.DWI predicts future progression to Alzheimer disease in amnestic mild cognitive impairment［J］.Neurology，2005，64（5）：902-904.

［14］孟京志，皇麗麗，郭李煒，等.阿爾茨海默病患者聯絡纖維的DTI診斷價值 ［J］.臨床放射性雜志，2012，31（2）：158-162.

［15］史珊，袁慧書，廖晶，等.擴散張量成像評價輕度阿爾茨海默病患者腦白質微觀結構損害及內側顳葉萎縮 ［J］.中國醫學影像技術，2012，28（11）：1961-1965.

［16］付劍亮，常誠，李文彬，等.磁共振彌散張量成像對阿爾茨海默病腦白質損害的評估及鑒別價值 ［J］.中國臨床神經科學，2010，18（5）：456-462.

［17］Mielke MM，Kozauer NA，Chan KC，et al.Regionally-specific diffusion tensor imaging in mild cognitive impairment and Alzheimer＇s disease［J］.Neuroimage，2009，46（1）：47–55.

［18］Preti MG，Baglio F，Lagana MM，et al.Assessing corpus callosum changes in Alzheimer＇s disease：comparison between tract-based spatial statistics and atlas-based tractography ［J］.PLoS One，2012，7（4）：e35856.

［19］Reijmer YD，Leemans A，Heringa SM，et al.Improved Sensitivity to Cerebral White Matter Abnormalities in Alzheimer’s Disease with Spherical Deconvolution Based Tractography ［J］.PLoS One，2012，7（8）：e44074.

［20］Luckhaus C，Flub MO，Wittsack HJ，et al.Detection of changed regional cerebral blood flow in mild cognitive impairment and early Alzheimer’s dementia by perfusion weighted magnetic resonance imaging ［J］.Neuroimage，2008，40（2）：495-503.

［21］Zimny A，Bladowska J，Neska M，et al.Quantitative MR evaluation of atrophy，as well as perfusion and diffusion alterations within hippocampi in patients with Alzheimer＇s disease and mild cognitive impairment ［J］.Med Sci Monit，2013，19：86-94.

［22］凌華威，張泳，丁蓓，等.基于體素分析的三維動脈自旋標記成像在阿爾茨海默病腦血流灌注中的應用研究 ［J］.診斷學理論與實踐，2012，11（4）：370-374.

［23］張娜，樊東升.磁共振動脈自旋標記成像在阿爾茨海默病腦血流灌注的研究 ［J］.神經損傷與功能重建，2013，8（2）：109-113.

［24］張世娟，王志群，梁佩鵬，等.應用動脈自旋標記技術分析阿爾茨海默病腦血流灌注成像的研究 ［J］.中華老年心腦血管病雜志，2013，15（1）：35-38.

［25］Wolk DA，Detre JA.Arterial Spin Labeling MRI：An Emerging Biomarker for Alzheimer＇s disease and Other Neurodegenerative Conditions［J］.Curr Opin Neurol，2012，25（4）：421-428.

［26］Chen Y，Wolk DA，Reddin JS，et al.Voxel-level comparison of arterial spin-labeled perfusion MRI and FDG-PET in Alzheimer disease［J］.Neurology，2011，77（22）：1977-1985.

［27］Hu WT，Wang Z，Lee VM，et al.Distinct cerebral perfusion patterns in FTLD and AD ［J］.Neurology，2010，75（10）：881-888.

［28］Chew J，Daniel HS，Silverman.FDG-PET in Early AD Diagnosis［J］.Med Clin N Am，2013，97：485-494.

［29］Mosconi L，McHugh PF.FDG-and amyloid-PET in Alzheimer＇s disease：is the whole greater than the sum of the parts？［J］.Q J Nucl Med Mol Imaging，2011，55（3）：250-264.

［30］曹秋云，楊海龍，趙鵬，等.阿爾茨海默病腦區葡萄糖代謝研究 ［J］.臨床精神醫學雜志，2009，19（6）：373-375.

［31］Braskie MN，Klunder AD，Hayashi KM，et al.Plaque and tangle imaging and cognition in normal aging and Alzheimer＇s disease［J］.Neurobiol Aging，2010，31（10）：1669-78.

［32］Cohen AD，Rabinovici GD，Mathis CA，et al.Using Pittsburgh Compound B for in vivo PET imaging of fibrillar amyloid-beta［J］.Adv Pharmacol，2012，64：27-81.

［33］Rowe CC，Villemagne VL.Amyloid Imaging with PET in Early Alzheimer Disease Diagnosis［J］.Med Clin N Am，2013，97：377-398.

［34］Albin RL，Burke JF，Koeppe RA，et al.Assessing Mild Cognitive Impairment with Amyloid and Dopamine Terminal Molecular Imaging［J］.J Nucl Med，2013，54：887-893.

［35］王穎，高碩，蔡莉，等.18F-FDG和11C-PIB PET聯合腦現象對阿爾茨海默病及額顳癡呆的鑒別診斷價值初探 ［J］.天津醫藥，2013，41，（5）：401-403.

［36］高平，秦紹森，蔡曉杰，等.Alzheimer病與輕度認知功能障礙的腦SPECT顯像 ［J］.中華核醫學雜志，2006，26（4）：213-215.

［37］Alegret M，Vinyes-JunquéG，Boada M，et al.Brain perfusion correlates of visuoperceptua.l deficits in mild cognitive impairment and mild Alzheimer＇s disease［J］.J Alzheimer’s Dis，2010，21（2）：557-67.

［38］Nihashi T，Yatsuya H，Hayasaka K，et al.Direct comparison study between FDG-PET and IMP-SPECT for diagnosing Alzheimer＇s disease using 3D-SSP analysis in the same patients［J］.Radiat Med，2007，25（6）：255-62.

［39］Rusina R，Kukal J，Belícek T，et al.Use of fuzzy edge single-photon emission computed tomography analysis in definite Alzheimer＇s disease－－a retrospective study［J］.BMC Med Imaging，2010：10-20.

［40］高鳳蓮，秦紹森.阿爾茨海默病的腦血流灌注研究 ［J］.中國神經免疫學和神經病學雜志，2012，19（4）：288-291.

［41］Dauwels J，Vialatte F，Cichocki A.Diagnosis of Alzheimer＇s disease from EEG signals：where are we standing？［J］.Curr Alzheimer Res，2010，7（6）：487-505.

［42］馮峰，尚蘭，曹文勝，等.阿爾茨海默病睡眠腦電圖的研究進展 ［J］.國際精神病學雜志，2008，35（1）：4-7.

［43］Ray A，Bowyer SM.Clinical applications of magnetoencephalography in epilepsy［J］.Ann Indian Acad Neurol，2010，13（1）：14-22.

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