馬錢子新型制劑研究

曹 歡，管慶霞，張 亮，劉振強，王艷宏，包 蕾

（黑龍江中醫(yī)藥大學，哈爾濱 150040）

馬錢子新型制劑研究

曹 歡，管慶霞，張 亮，劉振強，王艷宏，包 蕾*

（黑龍江中醫(yī)藥大學，哈爾濱 150040）

馬錢子毒性較大、治療窗窄，半衰期短，臨床上較少用于湯劑，多用于丸、散劑，限制了馬錢子的廣泛使用。隨著透皮給藥系統(tǒng)、微囊與微球、脂質(zhì)體及納米制劑的不斷研究，馬錢子新劑型不斷涌現(xiàn)，彌補了馬錢子的不足。目前，馬錢子新型制劑的研究主要有:涂膜劑、噴霧劑、微乳、貼膏劑、凝膠劑、超微粉、微囊、囊泡、脂質(zhì)體、納米制劑等。

馬錢子;炮制;劑型;涂膜劑;納米制劑

馬錢子為馬錢科植物馬錢子的干燥成熟種子，其性味苦寒，大毒，有通絡止痛消腫散結(jié)的功效。近年來國內(nèi)外研究還發(fā)現(xiàn)馬錢子可用于胃癌、腸癌、肺癌、肝癌、白血病等疾病的治療［1-2］。馬錢子臨床上較少用于湯劑，多用于丸、散劑，限制了馬錢子的臨床應用。此外，馬錢子毒性較大、治療窗窄，半衰期短，使其臨床應用的毒副反應較多，限制了馬錢子的廣泛使用。隨著透皮給藥系統(tǒng)、微囊與微球、脂質(zhì)體及納米制劑的不斷研究，馬錢子新劑型也不斷涌現(xiàn)，很好的彌補了馬錢子的不足。筆者現(xiàn)就馬錢子新型制劑的研究情況，概述如下。

1 制劑新技術(shù)

1.1 涂膜劑 郭立瑋等［3］將馬錢子總堿溶液緩慢加入到充分溶脹的聚乙烯醇后，繼續(xù)加入由丙酮、氮酮、甘油和吐溫-80組成的混合液，超聲脫氣后，滅菌制得馬錢子涂膜劑，并在進一步研究中發(fā)現(xiàn)馬錢子中馬錢子堿能迅速經(jīng)皮吸收進入血液。

1.2 噴霧劑 九分散由麻黃、馬錢子、乳香、沒藥組成，廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院將其制成經(jīng)皮給藥制劑:九分噴霧劑，既避免胃腸道破壞和肝首過效應，又可維持恒定、持久的血藥濃度［4］。

1.3 微乳 微乳作為新型的藥物載體，已引起國內(nèi)外學者的廣泛關(guān)注。其在透皮給藥制劑的研究中取得了重大突破［5-6］。宋金春等［7］制備了含1%馬錢子堿的微乳，同時深入研究馬錢子堿微乳對離體小鼠皮膚的透皮能力。結(jié)果馬錢子堿微乳平均粒徑為（48.0±1.7）nm，馬錢子堿的平均透皮速率為（47.36±2.87）μg/（cm·h），馬錢子堿微乳改善了馬錢子堿的透皮吸收，有持續(xù)、延時轉(zhuǎn)運的優(yōu)勢。

1.4 貼膏劑 蔡寶昌等［8］首次采用冷凍干燥法制備馬錢子堿-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，其中馬錢子堿的平均質(zhì)量分數(shù)為（59.34±0.68）mg/g，平均包合率為（98.76±0.51）%。結(jié)果表明馬錢子堿以HP-β-CD包合物形式加入后，貼膏劑中馬錢子堿的體外透皮速率變緩，累積透過量提高，但其對馬錢子堿貼膏劑藥劑學性質(zhì)的影響還有待于進一步考察。

1.5 凝膠劑 譚震宇［9］將復方馬錢子生藥材水煎濃縮成膏，另將適量卡波姆、甘油、丙二醇、月桂氮酮和無水乙醇研勻，充分溶脹后用三乙醇胺滴定得到空白凝膠，復方馬錢子藥膏加入到空白凝膠制成復方馬錢子凝膠，同時建立甲醛注射大鼠足跖引起的炎癥疼痛模型，用酶聯(lián)免疫法檢測不同時間大鼠足跖疼痛閾值及血清中白細胞介素的表達水平。發(fā)現(xiàn)復方馬錢子凝膠具有抑制IL-6和減輕疼痛的作用，在治療軟組織炎癥疼痛損傷方面有良好的抗感染鎮(zhèn)痛作用，但其機制有待系統(tǒng)深入細致的研究。

1.6 超微粉 《中國藥典》收載的馬錢子粉由于其安全劑量范圍窄臨床應用受到限制，鄒龍等［10］采用BFM-T6BI型翻滾式貝利粉碎機制備馬錢子超微粉，馬錢子微粉化后其比表面積增加，釋放速度與釋放量遠優(yōu)于普通粉體，生物利用度大大提高，但仍需調(diào)整安全劑量范圍。

1.7 微囊 閆雪生等［11］將馬錢子細粉加入到含乙基纖維素的丙酮溶液中，于冰水浴下制備混懸液，隨即將其加到含司盤80的液體石蠟中，攪拌降低體系溫度后過濾，所得固體物用石油醚洗滌，室溫干燥即得馬錢子乙基纖維素微囊。結(jié)果所制備的微囊，其外觀形態(tài)圓整均勻，粒徑適中，包封率和載藥量均較高，且表現(xiàn)出一定的緩釋性能。但馬錢子-乙基纖維素微囊，能否更好的控制馬錢子中生物堿的釋放，避免其毒副反應對人體的危害，亦有待于進一步的研究。

1.8 囊泡 囊泡是由非離子形式的兩親性物質(zhì)和膽固醇在親水介質(zhì)中形成的具有閉合雙分子層膜結(jié)構(gòu)的封閉體系。胡杰等［12］采用pH梯度法，以司盤60-膽固醇為囊材，檸檬酸溶液為水相，用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH制得馬錢子總堿囊泡，粒徑179.2 nm，Zeta電位-25.41 mV，平均包封率86.9%。馬錢子總堿囊泡透皮吸收的有效性及安全性，仍需進一步深入研究。

1.9 脂質(zhì)體 張路等［13］采用薄膜超聲分散法制備馬錢子堿脂質(zhì)體，優(yōu)化處方工藝得到粒徑分布均勻，包封率為61.24%的馬錢子堿脂質(zhì)體。陳軍等［14］以DSPE-PEG為材料進行修飾，修飾后馬錢子堿的包封率未有變化，載藥量卻顯著增加，粒徑明顯降低，可以更好地將藥物送達靶部位。龔芳等［15］首次采用復合磷脂脂質(zhì)體技術(shù)對馬錢子堿脂質(zhì)體穩(wěn)定性進行了考察，在SPC脂質(zhì)體中添加10%HSPC后可明顯改善脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。楊柏燦等［16］將馬錢子堿脂質(zhì)體凍干制劑與注射用水混合制成噴霧劑，用于風濕性關(guān)節(jié)炎的治療，在明確馬錢子堿抗感染鎮(zhèn)痛作用的同時，也佐證了納米制劑的高效性、長效性及優(yōu)越的安全性。

1.10 納米制劑 陳娟等［17］以牛血清白蛋白為載體，采用去溶劑化化學交聯(lián)法制備馬錢子堿白蛋白納米粒，納米粒呈類球形，平均粒徑（209.8±3.6）nm，Zate電位為（－34.49±1.32）mV，納米粒包封率為（60±2.3）%，載藥量為（2±1.2）%，載藥納米粒的藥物釋放速率在24 h內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定。趙繼會等［18］研究馬錢子堿聚乳酸納米粒給藥后，發(fā)現(xiàn)馬錢子堿的消除半衰期可提高6.6倍，生物利用度提高了8.7倍，馬錢子堿療效得到改善的同時其毒性也大大降低。秦建民等［19］以羧基化聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物為載體材料，采用超聲乳化技術(shù)制備馬錢子堿納米粒;然后利用聚乙二醇羧基與抗人甲胎蛋白McAb氨基的化學耦合，成功制備了馬錢子堿免疫納米粒。使其避免了馬錢子堿的全身毒副作用，增強其緩控釋作用，同時克服了其半衰期短的缺陷。

2 結(jié)語

馬錢子作為傳統(tǒng)中藥隨著藥理作用的深入研究，其在制劑學上的發(fā)展也越來越快。但目前馬錢子的各種新劑型在臨床上的應用較少，相信隨著研究的深入馬錢子在臨床上的應用會越來越多。設計安全有效的藥用劑型，并運用現(xiàn)代分析方法建立和完善制劑的質(zhì)量標準，將是馬錢子的一個重要研究方向。

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［1］徐睿，呂曉宇，蔡寶昌，等.馬錢子堿對人肝癌細胞HepG2細胞膜電位和通透性的影響［J］.中草藥，2008，39（11）:1692-1696.

［2］Jensen A A，Gharagozloo P，Birdsall N J，et al.Pharmacological characterisation of strychnine and brucine analogues at glycine and alpha7 nicotinic acetylcholine receptors［J］.Eur J Pharmacol，2006，539（1/2）:27-33.

［3］郭立瑋，王天山，殷飛，等.馬錢子涂膜劑的研制［J］.南京中醫(yī)藥大學學報，1997，13（2）:21-23.

［4］孫亦群，黃月純，席萍.九分噴霧劑中士的寧和馬錢子堿的含量測定［J］.中國藥業(yè)，2005，14（1）:36-37.

［5］Rhee Y S，Choi J G，Park E S，et al.Transdermal delivery of ketoprofen using microemulsions［J］.Int J Pharm，2001，228（1/2）:161-170.

［6］Alvarez-Figueroa M J，Blanco-Mendez J.Transdermal delivery of methotrexate:iontophoretic delivery from hydrogels and passive delivery from microemulsions［J］.International journal of pharmaceutics，2001，215（1）:57-65.

［7］宋金春，王玉廣.馬錢子堿微乳的制備及其體外透皮吸收的研究［J］.中國藥學雜志，2006，41（12）:928-931.

［8］蔡寶昌，陳軍，陳志鵬，等.一種馬錢子堿的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及其制備方法［P］.中國:201010552708.X，2010-11-22.

［9］譚震宇.復方馬錢子凝膠劑對大鼠痛閾值及血清IL-6表達水平的影響［J］.中國中醫(yī)急癥，2011，20（8）:1267-1268.

［10］鄒龍，桂卉，黃世超，等.馬錢子超微粉體和常規(guī)粉體中馬錢子堿的溶出比較［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2009，24（2）:127-129.

［11］閆雪生，付加雷，李巖，等.正交設計優(yōu)化制備馬錢子微囊［J］.中成藥，2010，32（10）:1705-1708.

［12］胡杰，吳珍珍，胡克菲，等.馬錢子總堿囊泡的制備與評價［J］.中國中藥雜志，2011，36（14）:1955-1958.

［13］張路，簡江波，袁媛，等.納米馬錢子堿脂質(zhì)體制備工藝研究［J］.中成藥，2005，27（6）:632-637.

［14］陳軍，王瑋，蔡寶昌，等.馬錢子堿隱形脂質(zhì)體的藥劑學性質(zhì)考察［J］.中國中藥雜志，2008，33（17）:2100-2104.

［15］龔芳，羅磊，陳軍，等.馬錢子堿復合磷脂脂質(zhì)體的穩(wěn)定性測定［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2010，30（20）:1719-1722.

［16］楊柏燦，王秋云，沈杰，等.運用納米馬錢子堿脂質(zhì)體治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究［J］.浙江中醫(yī)雜志，2007，42（1）:24-25.

［17］陳娟，陳志鵬，肖璐，等.馬錢子堿白蛋白納米粒的制備與初步評價［J］.南京中醫(yī)藥大學學報，2011，27（6）:555-557.

［18］趙繼會，劉召林，孫占國，等.馬錢子堿聚乳酸納米粒在家兔體內(nèi)的藥動學研究［J］.中草藥，2009，40（9）:1422-1425.

［19］秦建民，楊林，撒忠秋，等.馬錢子堿免疫納米微粒的研制及藥代動力學特點［J］.中國組織工程研究，2012，16（29）:5331-5335.

New preparations of semen strychni

CAO Huan，GUAN Qingxia，ZHANG Liang，LIU Zhenqiang，WANG Yanhong，BAO Lei*
（Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China）

Semen strychni have bigger toxicity，few approaches of treatment and short half-life，thus less for using as decoction in clinical.Usually used as pills and powder，this limits the widespread use of semen strychni.With the continuous development of transdermal drug delivery systems，microencapsulated，microspheres，liposomes and nano-formulations，semen strychni will have broad application prospects and make up for the inadequacy of it.At present，the new preparations of semen strychni are:coating agent，spray agent，micro-emulsified，emplastrum，gel，ultrafine powder，liposome and nano preparation etc.

semen strychni;pharmaceutics;formulations;coating agent;nano preparation

R283.6

A

2095－6258（2014）04－0622－03

10.13463/j.cnki.cczyy.2014.04.022

張海洋

2014－04－13）