嬰幼兒血管瘤的治療進展

雍 熙，楊 勤，陳 開

(1.川北醫學院附屬醫院普外科；2.川北醫學院附屬醫院感染科，四川 南充 637000)

血管瘤是指發生于血管組織的一種良性腫瘤，是由于血管組織的錯構，瘤樣增生而形成。血管瘤是血管外科的常見病、多發病，嬰幼兒發病率為4%～5%，最新研究顯示新生兒血管瘤的發病率呈逐年增高趨勢[1]。血管瘤可發生于身體各個部位，如長在顏面或四肢暴露部位，可影響容貌。血管瘤較小時可無癥狀，當瘤體較大時，可不同程度的壓迫、破壞周圍組織器官的功能和形態，影響人體的生長發育。部分血管瘤可反復出血、感染，極少數會發生惡變，甚至危及生命[1]。所以，血管瘤的治療仍是一個不容忽視的社會問題，也是臨床和科研的熱點。在研究過去十多年的文獻里不難發現，隨著分子生物學技術和腫瘤基礎研究的發展，血管瘤的研究取得了較大進展，現就近年來血管瘤的治療研究現狀作一介紹。由于血管瘤的種類繁多，沒有統一的治療方案，現將其主要治療方法作一介紹。

1 隨訪觀察

由于大約有10%的血管瘤有自然消退趨勢，部分國內外學者認為對大多數病例的處理應以隨訪觀察為主，盡量避免積極的治療[2]，如前所述，觀察隨訪是大多數嬰幼兒血管瘤尤其是早期血管瘤的首選。讓時間來幫助區分小兒血管瘤與其他類型的血管畸形或其他病灶，可能有助于確定哪些病變會導致功能不全或畸形，但是患兒家長往往擔心瘤體迅速生長造成損害，懷疑是否會自然消退，對隨訪有顧慮。因此需向家長詳細解釋部分血管瘤有自然消退可能，建立互相信任的關系，經常給予指導幫助，以消除顧慮。推薦在這個時期密切跟蹤，以防可能需要早期治療而避免出現一些并發癥。對于血管瘤到底應早期干預還是繼續觀察隨訪，取決其增長速度、范圍、位置和并發癥[3-5]。

血管瘤雖有自行停止生長或退化的可能，但難以預測是否確能退化，且我們在臨床上發現真正自行退化者并不多見[6]。目前Tollefson等[7]根據血管瘤的非線性增長，提出積極治療的“最佳推薦年齡”為血管瘤發生后第4周，因為這個時期的血管瘤增長異常迅速，積極治療方法總結歸納如下。

2 手術治療

由于手術治療不可避免的存在麻醉、出血、局部組織缺損及手術瘢痕等風險或并發癥，故現在國內外學者逐漸趨向于嚴格掌握手術適應癥。在嬰幼兒期，一般不進行手術治療，但某些血管瘤對藥物治療無效，或威脅生命或損害視力時，可以考慮手術切除病變。大多數外科醫生會推薦學齡前處理，因為患兒已能意識到面部血管瘤造成的畸形等社會心理因素，進行手術可以最小化社會影響，手術主要是矯正局部形態，即切除因血管瘤增長或退化后的富余皮膚組織[3]。

3 非手術治療

3.1 冷凍治療

新型超低溫介入冷凍治療設備—氬-氦微創靶向手術系統，即氬氦刀，將超低溫靶向冷凍和介入熱療有機的結合在一起，利用常溫高壓氬氣突然釋放進入低壓區可以產生超低溫的原理[8]，在瞬間將病變組織冷凍至-140 ℃，然后以高壓常溫氦氣為熱媒促使冰凍組織快速升溫，將使病變區細胞徹底破裂、解體、死亡。由于其升溫降溫的速度、時間、溫度、凍球尺寸等完全可以通過計算機精確設定，故與60年代始用于血管瘤治療的手工液氮冷凍法相比，克服了由于冷凍操作難以控制強度和深度，同時組織對低溫的抵御能力不同，出現治療不徹底，復發率較高的缺點[9]。

3.2 激光治療

激光的優點是具有選擇性，其藍綠光能被瘤內和正常真皮內的血管腔內紅細胞吸收，吸收的光能轉化為熱能，損傷或凝固瘤腔。凝固深度局限在1 mm，皮膚表面冷敷后再行激光照射可減輕皮膚損害，如延長照射時間其凝固深度可達3.5 mm。但該法可造成真皮的損傷，引起血管瘤表面潰瘍，最后形成瘢痕。現用于治療血管瘤的激光有：氬離子激光[10]、Nd：YAG激光器、磷酸鈦氧鉀(potassium titanyl phosphate，KTP)激光、CO2激光、閃光燈泵脈沖燃料激光等。

3.3 放射與放射性核素治療

放射治療中最常見的是用同位素32P，有瘤體注射和敷貼兩種方法。用放射治療血管瘤在上世紀30年代達到全盛時期，但隨訪發現放療容易造成皮膚改變如萎縮、攣縮、色素沉著、血管擴張等影響美容及骨骼生長發育[11]。隨訪小劑量放療20～30年后的病例中，肉瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺功能低下、腮腺瘤、乳房發育不良、頸內動脈閉塞等疾患的發病率明顯增高。因此放療的選擇需更加慎重[1]。

3.4 注射治療

3.4.1 平陽霉素局部注射 鹽酸平陽霉素為廣譜抗癌抗生素，由平陽鏈霉菌產生，主要成分是博萊霉素A5，能抑制胸腺嘧啶核苷進入DNA，并使之分解破壞，從而抑制DNA合成和切斷DNA鏈，影響細胞代謝功能，促進細胞變性、壞死，且為細胞周期非特異性藥物，對造血和免疫功能無明顯影響，可靜脈、肌注、腫瘤內注射，不良反應小[6，12-14]。國內外學者用平陽霉素局部注射治療血管瘤，取得滿意療效。采用平陽霉素8 mg + 0.5%利多卡因3～6 mL溶解后注射，一次未愈，間隔1～4周重復給藥，5次為一療程，總量不超過80 mg。一般每次用藥不超過8 mg，避免一次性給太大劑量，以免出現血管瘤和局部組織壞死等并發癥。小面積表淺血管瘤可直接用5號皮試針頭注射，至瘤體表面變蒼白腫脹為止；瘤體較大者可采用分次或分點注射法。注射后局部可有腫脹，一般3 d 后開始消退，1 周左右完全消退。平陽霉素注入后可迅速抑制內皮細胞增生，促使血管瘤消退。研究表明平陽霉素注射治療血管瘤的最大優點是療效確切、注射后不留瘢痕或瘢痕小、外觀滿意[12]。纖維蛋白膠復合平陽霉素[15]等新技術由于纖維蛋白膠具有凝血作用，進入瘤腔后立刻凝固成膠凍狀，使其可以最大限度地保持在瘤腔內，從而使該傳統治療方法的療效得到了進一步完善和提高。但應注意，平陽霉素可發生過敏反應、肺炎樣變及肺纖維化等嚴重并發癥，盡管臨床小劑量應用時罕見。

3.4.2 硬化劑注射法 硬化劑注射法分瘤腔內注射和瘤體間質注射。瘤腔內注射是利用刺激性液體破壞血管內皮細胞及血液中有形成分，形成栓塞以閉塞瘤腔[16]。常用的硬化劑有無水乙醇[17-18]、魚肝油酸鈉、明礬、高滲鹽水、尿素、碳酸氫鈉、沸水、消痔靈等，但此法因閉塞血管易造成局部皮膚壞死形成潰瘍，而適用于治療深部血管瘤及海綿狀血管瘤，以阻止血管瘤進一步發展；另一種方法是將硬化劑注射于瘤體間質內或周邊組織間隙中，以誘發血管內膜炎，導致血栓形成，纖維組織增生，使管腔閉塞，最終使血管瘤發生萎縮變小，該法宜“多點少量”注射，不可注射過淺，以免皮膚壞死。

3.4.3 干擾素 1992年有學者試用a2a干擾素治療血管瘤，發現有類固醇抵抗的致命性血管瘤大部分對干擾素有效。最新研究表明：干擾素不僅能抑制血管瘤瘤體內的內皮細胞移行及增殖，具有類似血管形成抑制因子的直接作用，而且還可能通過抑制血管源性激活物(如通過抑制特殊生長因子對內皮細胞、平滑肌細胞或成纖維細胞的作用，減少膠原產物或增加內皮細胞生成或釋放前列環素)間接地抑制血管瘤的增殖。另外，干擾素還可能有減少內皮細胞對血小板的黏附和捕獲作用。盡管治療反應良好，但部分患兒嚴重的副作用如：不可逆轉的痙攣性雙側癱瘓，易致發熱，白細胞減少，血小板減少，轉氨酶升高等限制了其臨床應用[5，19-21]。

3.4.4 長春新堿 長春新堿化學治療劑被確認為是一個比干擾素更好的潛在治療方案。有血液學家認為當病變發展到惡性血管內皮瘤病(Kasabach-Merritt綜合征)或廣泛的多發性血管瘤病時，如其他治療方法無效，長春新堿則是首選藥物。其副作用通常是有限的，可容忍的[22-23]。

3.5 光動力療法

在2012年赫爾辛基的國際激光學大會上，Sadykov等[24]提出了一種治療血管瘤的新方法即光動力療法，該法允許用于嬰幼兒血管瘤的早期治療。其方法是全身靜脈給予光敏劑24～48 h 后，光敏劑在血運豐富、代謝旺盛的腫瘤組織細胞中高濃度蓄積，其在光激發下產生的自由基和活性氧化物質對體表腫瘤微循環的內皮細胞及腫瘤組織細胞產生損傷。由于對含極少量光敏劑的血管間正常皮膚組織及深部組織血管不產生損傷作用或僅為可逆性損傷，該法既能達到治療血管瘤的目的，而局部又不遺留瘢痕[25]，該療法用于嬰幼兒脈絡膜血管瘤有獨到之處[26]。

3.6 介入治療

在DSA引導下將動靜脈導管導入血管瘤部位，然后將栓塞劑(無水乙醇等)注入瘤體，使瘤腔閉塞。由于射線輻射及無法避免栓塞劑流入其它器官組織，該方法僅用于肝血管瘤的非手術治療。

3.7 血管瘤銅針療法

該方法對治療血管畸形有較好療效。銅針治療的機制是：銅針表面帶有正電荷，血管內血液中的血小板、白細胞、紅細胞等表面均帶有負電荷。銅針穿入瘤腔后，改變了正常血竇和瘤腔內的負電位，纖維素貼于血管壁釋放出導致血液凝固的各種因子，將血液中的固體成分凝集于銅針周圍，形成凝血塊，誘發血管腔內炎癥導致血栓形成。以后血管變性、機化、血管壁呈玻璃樣變，血管結構被逐漸吸收[27]。

銅針留置法方法簡單，痛苦小，對外貌及功能影響小，有一定的療效。由于針刺到血管腔才發生血栓，對于大范圍彌漫性靜脈畸形，特別是營養和回流血管豐富者，效果稍差，一些殘留的異常血管成為復發的源頭。

3.8 外用藥物治療

外用藥物—咪喹莫特具有抗皰疹病毒及治療某些皮膚腫瘤的作用，對于嬰幼兒血管瘤的治療，也顯示了一定的治療效果。外用咪喹莫特治療血管瘤，操作簡便、未見明顯全身不良反應。

3.9 口服藥物治療

3.9.1 激素治療 1963年Zarem等[28]意外發現激素可以逆轉增生期血管瘤內皮細胞的增殖狀態、引起血管收縮，從而促使血管瘤瘤體縮小、消退。在普萘洛爾(心得安)用于治療血管瘤之前，臨床上認為糖皮質激素是標準的治療方案[5]。然而全身性使用皮質激素產生的療效不是永久性的，在停止用藥后經常發生血管瘤反彈增長[29-30]。在隨后的大量臨床研究中發現激素治療的副作用也越來越被重視，如：腎上腺抑制、高血壓、行為變化(興奮、厭食)、多尿、多毛、短暫性生長停滯、面部水腫、局部并發癥(萎縮、壞死等)及免疫抑制等[3，31]。

3.9.2 普萘洛爾(心得安) 2008年法國Leaute等[32]偶然發現普萘洛爾(心得安)可以有效抑制重癥血管瘤的增殖，并促使其消退，從而開創了普萘洛爾治療血管瘤的先河，革命性地改變了治療重癥增殖期血管瘤的現狀[5]。普萘洛爾是非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑，其作用機制包括直接收縮血管，下調血管新生因子，如血管內皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子以及基質金屬蛋白酶-9等，監管毛細血管內皮細胞的凋亡[32-33]。口服普萘洛爾對增生期血管瘤療效顯著，不良反應遠低于激素，但治療前需詳細檢查，確保心肺功能良好，治療過程中需監測血壓，避免低血壓、低血糖、心動過緩等不良反應，其中最常見的和令人擔憂的不良反應是低血糖[34-35]。普萘洛爾治療血管瘤的適應癥：(1)巨大血管瘤；(2)重要部位血管瘤(如眼、耳、鼻、嘴唇等)；(3)快速生長期；(4)潰瘍形成；(5)影響正常生理功能；(6)可能發展為毀容疤痕[4]。

4 其他治療方法

其他如伽瑪刀放射治療[36]、射頻消融、微波固化、高能超聲聚焦刀、基因工程、中醫藥辯證治療[37]等治療方法也越來越多的運用到臨床血管瘤的治療中。

5 展望

國內外學者對血管瘤的形成機制已經做了大量的研究，隨著分子生物學技術和基礎腫瘤研究的發展，尤其是對血管形成及抑制因子研究的不斷深入，在細胞和分子水平上對血管瘤的發生、消退機制會有更進一步的認識，從而為發現更好的治療藥物，改善血管瘤臨床治療的現狀以及治療提供更加合理的方案。

目前對血管瘤的治療沒有統一的標準，治療方法多種多樣，臨床治療方案的選擇必須是對治療失敗的可能性和藥物不良反應率的均衡考慮。幾十年的臨床運用，充分證明了平陽霉素局部注射治療嬰幼兒血管瘤，具有療效可靠、副作用小、外觀滿意、符合美容要求等優點，是一種安全、可靠、簡便、易行的治療方法[38]。而普萘洛爾(心得安)可以有效抑制重癥血管瘤的增殖，并促使其消退，隨著其作用機制的研究深入，該藥作為增殖期血管瘤及巨大血管瘤的一線用藥也將被廣泛接受。

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