貝那普利和貝尼地平聯合治療糖尿病腎病的臨床療效

韓榮旗，朱春爍，單福軍

(中國人民解放軍北京軍區北戴河療養院藥劑科,河北 秦皇島 066000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病引起的嚴重并發癥，是糖尿病重要的微血管病變。臨床特征為蛋白尿、漸進性腎功能損害、高血壓及水腫、晚期易出現嚴重的腎衰竭，是糖尿病患者的主要死亡病因。其中，2型糖尿病引起的腎損害日益成為危害國人健康的重要危險因素。DN患者中，40%伴有血壓升高[1]，而高血壓與DN存在伴發關系，高血壓可促進DN的發生，加速腎功能減退；而DN亦可使血壓進一步升高，使腎臟損害進一步加深，最終致腎衰竭。尿微量白蛋白的出現能較早顯示腎臟損害，不僅是腎損害的標志之一，也是促進腎臟病變進展的獨立危險因素[2]。因此，有效控制血壓和及早干預尿蛋白，對于控制和逆轉DN、延緩或推遲腎衰竭的發生意義重大。本研究旨在探討貝那普利和貝尼地平聯合治療對DN患者的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年1月至2013年1月中國人民解放軍北京軍區北戴河療養院收治療的2型糖尿病腎病患者90例，入選標準：均符合2009年美國糖尿病學會關于診斷DN的標準[3]，按Mogensen[4]的DN分型標準診斷為DN Ⅳ期，其中男58例、女32例，年齡40～68(48.6±6.8)歲，病程8～18(10.5±3.8)年，排除其他因素導致的腎臟損害，無嚴重慢性疾病。本研究已經我院倫理委員會批準，患者知情同意。上述患者依據隨機數字表法分為三組：A組30例，男18例、女12例，年齡(46.8±6.8)歲，病程(11.0±5.0)年；B組30例，男19例、女11例，年齡(50.6±6.4)歲，病程(10.5±2.8)年；C組30例，男21例、女9例，年齡(48.4±7.2)歲，病程(10.2±3.6)年。三組患者的性別、年齡、基礎血壓和病程等基礎資料具有均衡性。

1.2治療方法 三組患者治療前4周均停服同類降壓藥，用口服降糖藥或皮下注射胰島素來控制血糖，使空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L。A組予貝那普利(商品名：洛丁新，規格：10 mg*14片/盒，北京諾華制藥，批號:X1187)10 mg/d， 早晨1次，口服；B組予貝尼地平(商品名：可力洛，規格：8 mg*7片，日本協和發酵工業株式會社，批號：158AHD)4 mg/d，早晨1次，口服；C組予貝那普利10 mg/d和貝尼地平4 mg/d，早晨1次，口服。每日測血壓1次，如4周后血壓未降至130/80 mmHg以下(1 mmHg=0.133 kPa)貝那普利增至20 mg/d貝尼地平增至8 mg/d，早晨1次，頓服。療程為12周。

1.3觀察指標 治療12周后，觀察三組治療前后血壓、24 h尿白蛋白、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、K+、血清肌酐(serum creatinine，Scr)、肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)、FPG的變化，同時記錄不良反應事件。

1.3.1治療前后血壓測定 應用袖帶水銀柱式血壓計,取患者坐位測右肱動脈血壓。所有患者治療前3 d停服降壓藥后及治療最后3 d測3次血壓，于每日上午8～9點測1次血壓，連續測3 d，取其平均值作為治療前基礎血壓和治療后血壓。

1.3.2腎功能檢查 治療前后分別采集靜脈血和留取24 h尿液標本，測定各組治療前后的BUN、K+、CCr、SCr、FPG及24 h尿蛋白。BUN、CCr、SCr、K+和FPG的測定應用全自動生化分析儀(奧林巴斯AU640)，24 h尿蛋白定量測定采用比色法。

2 結 果

2.1三組患者治療前后血壓和尿蛋白變化的比較 三組患者治療12周后，收縮壓、舒張壓較治療前下降(P<0.01)，24 h尿蛋白較治療前下降，且C組較單藥組下降更顯著，差異有統計學意義(P<0.01)(表1)。

表1 三組2型糖尿病腎病患者患者治療前后血壓和尿蛋白變化的比較

組別例數收縮壓(mmHg)治療前治療后tP舒張壓(mmHg)治療前治療后tP24 h尿蛋白(g/L)治療前治療后tPA組30153.8±12.5134±10.56.6540.00094.5±6.880.6±7.07.8010.0001.21±0.180.69±0.1113.5020.000B組30154.6±11.8133.2±8.97.9300.00095.0±8.878.2±8.47.9300.0001.25±0.180.63±0.2311.6270.000C組30154.6±12.2130.0±10.08.5420.00095.6±7.276.0±6.011.4540.0001.28±0.200.39±0.08ab22.6300.000F0.0431.3930.1563.0631.05931.765P0.9580.2540.8560.0520.3510.000

A組:口服貝尼地平4 mg；B組：口服貝那普利10 mg；C組：口服貝尼地平4 mg和貝那普利10 mg；a：與A組比較，P<0.05；b：與B組比較，P<0.05；1 mmHg=0.133 kPa

2.2三組組治療前后腎功能及空腹血糖變化的比較 三組加盟者組間和治療前后的BUN、SCr、CCr、FPG、K+比較差異均無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 三組2型糖尿病腎病患者治療前后腎功能及血糖指標變化的比較

組別例數BUN(mmol/L)治療前治療后tPSCr(μmol/L)治療前治療后tPCCr(mL/min)治療前治療后tPA組306.3±1.46.2±1.50.2670.79090.6±11.886.7±11.21.3130.19473.2±11.270.6±11.80.8750.385B組306.2±1.66.0±1.50.4990.61987.6±13.282.8±12.51.4460.15374.9±12.271.6±10.81.1090.271C組306.4±1.76.0±1.60.9990.32288.5±10.681.4±12.61.3620.12274.2±12.468.8±12.31.6930.096F0.1220.1700.5011.5410.4450.153P0.8860.8440.6080.2200.6420.858組別K+(mmol/L)治療前治療后tPFPG(mmol/L)治療前治療后tPA組3.7±0.63.8±0.40.7600.4516.8±0.76.6±0.41.3590.179B組3.6±0.43.7±0.31.0950.2786.7±0.56.5±0.41.7110.092C組3.6±0.33.8±0.51.0380.3046.7±0.46.4±0.52.3240.024F0.4929.3100.3031.579P0.6130.5760.7390.212

A組:口服貝尼地平4 mg；B組：口服貝那普利10 mg；C組：口服貝尼地平4 mg和貝那普利10 mg；BUN:血尿素氮；SCr:血清肌酐；CCr:肌酐清除率；FPG:空腹血糖

2.3三組不良反應發生情況比較 A組的不良反應發生率為13.3%(4/30)，B組為16.6%(5/30)，C組為10%(3/30)，三組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.577,P=0.749)(表3)。

表3 三組不良反應發生情況

A組:口服貝尼地平4 mg；B組：口服貝那普利10 mg；C組：口服貝尼地平4 mg和貝那普利10 mg

3 討 論

DN Ⅳ期為病情進展期，屬不可逆；臨床特征是大量白蛋白尿(每日>3.5 g)或尿蛋白總量>0.5 g/24 h，可伴有高血壓、水腫等癥狀；控制好血壓和降低尿蛋白，能非常有效地減少DN患者大血管和微血管并發癥的發生，推遲或延緩DN向Ⅴ期的發展，有非常重要的臨床意義。

貝那普利為長效的血管緊張素Ⅱ轉換酶抑制劑，它通過抑制血管緊張素轉化酶，使血管緊張素Ⅱ生成降低而發揮降壓作用；通過選擇性的擴張腎小球動脈、尤其是出球小動脈，降低腎小球囊內壓，降低濾過分數和改善腎小球濾過膜的通透性來減少蛋白尿的排泄，保護腎臟。2010年指南指出[5]：血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑既有降壓、又有降低蛋白尿的作用，且有改善糖、脂質代謝上的好處。因此，對于DN患者、高血壓伴慢性腎臟疾病患者、尤其有蛋白尿患者，應作為首選。貝尼地平是新型長效鈣離子拮抗劑，對三種鈣通道(L、N和T型)都具有較高的結合率，對鈣通道中的T型鈣通道具有獨特的阻滯作用[6]。T型通道在腎小球出球小動脈占主要地位，貝尼地平可以擴張出球小動脈，減輕內壓,減少尿蛋白的排泄，保護腎臟[7]。貝尼地平對糖、脂代謝無明顯影響[8]，可有效抑制高血壓腎病患者和DN患者腎功能損害的進展。

本研究中，貝那普利、貝尼地平雖降壓機制不同，但長期單用或聯用都能平穩持久降低血壓，有效減少尿蛋白，與治療前相比，三組在降壓和降低尿蛋白排泄的幅度上差異均有統計學意義，聯合組降低血壓和降低尿蛋白排泄的幅度優于單藥組，差異有統計學意義(P<0.01)，說明兩藥聯合在降壓和減少尿蛋白方面效果更好。其原因可能為[9]:兩藥均可選擇性的擴張腎小球出球小動脈，減輕腎小球囊內壓力減輕腎血管阻力，增加腎血流量和腎小球濾過率，降低腎小球跨膜壓力，減少腎小球基膜硫酸類肝素的合成，降低大分子物質的通透性，而減少尿蛋白。其次貝那普利對血流動力學和非血流動力學產生的效應、貝尼地平的非動力學效應及其他因素所致藥理作用的相加都可能在降壓、降蛋白和腎臟保護上產生協同作用[10-11]；貝尼地平起效迅速而強力的作用還能彌補貝那普利的作用溫和、起效慢的特點，合用可起到取長補短，增加效果的作用。在BUN、SCr、CCr、K+和FPG方面三組治療前后及組間比較，差異均無統計學意義，說明兩藥聯用在治療DN上是安全、有效的。在不良反應上，A組不良反應發生率為13.3%，B組為16.6%，C組為10%，聯用后的不良反應少，其機制可能為：鈣離子拮抗劑常見踝部水腫可被血管緊張素轉換酶抑制劑消除，此外，血管緊張素轉換酶抑制劑也可阻斷鈣離子拮抗劑所致反射性交感神經張力增加和心率加快的不良反應。

綜上所述，聯合應用貝那普利、貝尼地平治療DN，可平穩持久地降壓、更有效的減少尿蛋白的排出和腎臟保護作用，值得臨床推廣應用。

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