吉非替尼治療晚期肺腺癌的15例死亡病例的回顧性分析

于忠和，李立則，權紅良，閆靖芳

(北京軍區總醫院全軍腫瘤內科診治中心，北京 100700)

肺癌是目前全世界頭號癌癥殺手，從1985年以來，肺癌已成為全世界發病率和病死率最高的惡性腫瘤，而我國是世界上肺癌最多的國家之一。其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的發病率約占80%。吉非替尼是首個上市的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)，通過阻斷配體與受體的結合，抑制EGFR的磷酸化作用而具有抑制腫瘤細胞增殖的作用，能顯著延長患者的生存期和改善患者的癥狀。北京軍區總醫院全軍腫瘤內科診治中心對晚期NSCLC患者在服用吉非替尼治療后取得良好的治療效果，但因腫瘤進一步進展而死亡。本研究對這些死亡病例進行回顧性分析，以期提高對吉非替尼治療NSCLC的認識水平。

1 資料與方法

1.1一般資料 觀察2008年8月至2012年8月收治的15例肺癌晚期患者，均經病理學或細胞學確診為腺癌。男5例、女10例，年齡68～83歲，中位年齡74歲；其中吸煙者3例、不吸煙者12例；按照TNM分期標準均為ⅢB或Ⅳ期患者，KPS評分為70～90分，其中70分1例、80分7例、90分7例。

1.2治療情況 所有患者均經過以鉑類藥物為基礎的化療1周期以上。因一線治療失敗后或者患者無法耐受化療的毒性反應而改行分子靶向藥物治療，口服吉非替尼，每次250 mg，每日1次，在此期間可以接受營養、止痛、抗骨轉移等支持對癥治療，直至患者死亡、疾病進展或不可耐受的毒性反應時停止服用吉非替尼。

1.3療效及安全評價 治療開始后每個月復查胸部CT以評價療效，按實體瘤治療反應評價標準評定腫瘤近期療效，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展。部分緩解加完全緩解為治療有效，完全緩解+部分緩解+疾病穩定為疾病控制。生存時間：從口服吉非替尼治療的第1日至患者死亡時間。疾病進展：從口服吉非替尼治療至原發病灶進展或出現新發病灶時間。毒性反應根據美國國立癌癥研究所的常規毒性判定標準NCI-CTC(2.0)評價。

2 結 果

2.1療效 15例患者中完全緩解 1例，部分緩解 5例，疾病穩定 8例，疾病進展 1例；有效率為40%(6/15)，疾病控制率為93.3%(14/15)，不同特征患者的療效比較見表1。

表1 15例腺癌不同特征患者的療效比較 (例)

2.2生存期 生存時間 9～60個月，中位生存期18個月，中位疾病進展時間16.47個月。1年生存率為73.3%(11/15)，2年生存率為26.7%(4/15)，生存曲線見圖1。

圖1 生存曲線示意圖

2.3特殊病例介紹 男性,79歲。2006年1月確診為肺腺癌,多發骨轉移,胸部CT見左肺下葉背段7 cm×8 cm腫塊,緊貼后胸壁;右肺下葉背段見6 cm×7 cm腫塊。兩腫物邊緣清楚,呈淺分葉、短毛刺,左側病灶中央見低密度。行兩側病灶CT導引穿刺活檢。病理:雙肺腺癌。因患者高齡，拒絕化療。服用吉非替尼治療,每次250 mg,每日1次,服藥后1周出現皮疹和輕度皮膚瘙癢,2個月后病灶縮小,此后定期復查CT提示兩肺部病灶無明顯變化，繼續口服吉非替尼治療，至2011年5月，出現顱內轉移灶，患者死亡，生存期達60個月。

2.4毒性反應 吉非替尼最常見的不良反應是皮疹、腹瀉和轉氨酶升高，其余可見食欲缺乏、咳嗽和皮膚瘙癢等，15例患者中，沒有因出現嚴重的毒性反應而終止治療，出現皮疹7例(46.7%)；腹瀉1例(6.7%)，對癥治療后癥狀緩解。

3 討 論

晚期NSCLC目前推薦的標準治療方案仍是以鉑類藥物為基礎的聯合化療，但有效率僅25%～35%，中位生存期為8～10個月，1年生存率為35%～40%[1]。分子靶向藥物治療現在已成為了國際腫瘤學界公認的標準治療方案和規范。吉非替尼是一種選擇性EGFR-TKI，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。抑制EGFR酪氨酸激酶的活性，阻斷酪氨酸激酶的自身磷酸化，切斷異常的酪氨酸激酶的信號轉導，從而抑制腫瘤的生長、轉移和血管生成，增加腫瘤細胞的凋亡，并提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性[2]。國外兩項大樣本的Ⅲ期臨床試驗均顯示，吉非替尼對化療失敗的患者有效，尤其是東方人、腺癌、不吸煙或女性效果更好[3-4]。

從本組15例可評價療效患者的總有效率、疾病控制率、生存時間、中位生存期、中位疾病進展時間、1年及2年生存率的結果顯示，均取得了較好的治療效果，但因樣本量較少，進行分層分析缺乏統計學意義。參考國內外其他報道，吸煙史、吉非替尼治療療效及病理類型三者是吉非替尼治療生存時間的重要影響因素，而性別、年齡、既往治療方法及臨床分期則與之無顯著關系。不吸煙患者3年生存率顯著高于吸煙者。接受吉非替尼治療后，療效如達部分緩解或疾病穩定均有長期存活的獲益，疾病控制者3年生存率可達21.5%[5-7]。由于病例數較少，今后有待進一步擴大樣本量進一步研究。

在口服吉非替尼治療肺癌的過程中，最初對吉非替尼敏感的絕大多數肺癌患者最終仍會復發，并對吉非替尼產生耐藥性，稱為獲得性耐藥，這種繼發耐藥的確切機制尚不清楚。目前普遍認同EGFR基因的二次突變學說，但亦有研究顯示，吉非替尼的耐藥與藥物的轉運、EGFR/Met基因的擴增以及信號通路的改變有關，非單一機制能完全解釋其耐藥性[8]。有研究認為，所謂EGFR-TKI耐藥并不意味著完全耐藥，部分患者因吉非替尼或厄洛替尼耐藥以及不良反應停藥后間隔一段時間，繼續應用吉非替尼或厄洛替尼仍有滿意效果，有效率可達30%[9-10]。對于耐藥機制的研究有待繼續深入，可以幫助人們尋找到能夠預測療效和指導治療策略的分子標志物，使得靶向藥物的治療效果進一步提高。

個體化治療發展至今，未來NSCLC進入分子亞型時代是必然的趨勢，目前被推薦用于晚期NSCLC患者的唯一分子檢測是EGFR突變檢測，未來將進行其他分子檢測分析，包括EML4-ALK融合基因等[11]。肺癌的發生是多基因事件作用的結果，EGFR-TKI的耐藥說明未來靶向藥物的個體化治療需要更多的腫瘤生物標志物的指導，并且需要在治療過程中動態地了解腫瘤生物標志物的情況，以指導治療，但臨床上難于得到腫瘤標本，這正是個體化治療中面臨的獲得病理組織的挑戰，本研究中生存期最長的病例達60個月，療效為疾病穩定，未行EGFR檢測，因此在臨床晚期NSCLC患者無法取得EGFR檢測的患者口服吉非替尼治療仍有意義。

綜上所述，吉非替尼應用于我國肺腺癌病例的療效和安全性令人滿意，二線用藥已經成為中國NSCLC標準治療方案。腫瘤治療目標是腫瘤患者的長期生存，吉非替尼長期生存數據顯示，男女性均可獲益；不吸煙者以及腺癌患者生存較優，而高齡患者亦可獲生存益處。根據患者具體情況選擇合適肺癌患者并進行吉非替尼治療可望使肺癌治療更為個體化，因而具有更好的臨床應用前景。EGFR-TKI治療NSCLC僅僅是肺癌個體化治療的發端，肺癌患者不遠的將來會有更多的分子靶向藥物進入臨床，并實時動態檢測肺癌驅動基因的變化，而關于EGFR-TKI耐藥機制的研究有待繼續深入，具有重要的臨床意義。

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