探索胰高血糖素在2型糖尿病治療中的作用

郜津麗

鄭州市市直機(jī)關(guān)醫(yī)院內(nèi)科 河南 鄭州 45000

探索胰高血糖素在2型糖尿病治療中的作用

郜津麗

鄭州市市直機(jī)關(guān)醫(yī)院內(nèi)科 河南 鄭州 45000

目的:胰高血糖素和胰島素在控制血糖起到相同重要作用,胰島素與胰高血糖素是一對(duì)作用相反的激素，它們都與血糖水平之間構(gòu)成負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，胰高血糖素是胰島素的主要對(duì)抗激素，其分泌主要受血糖調(diào)控，高血糖時(shí)分泌減少，低血糖時(shí)分泌則增加，近年來(lái)越來(lái)越多的研究證明，胰高血糖素的分泌異常也參與2型糖尿病的發(fā)病。

胰高血糖素；GLP-1；2型糖尿病；作用

據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計(jì)：全球糖尿病患者2003年為1．98億，預(yù)計(jì)到2025年將達(dá)到3．38億。專家共識(shí)是2型糖尿病中多數(shù)病人以胰島素抵抗為主，病人多肥胖，因胰島素抵抗，胰島素敏感性下降，血中胰島素增高以補(bǔ)償其胰島素抵抗，但相對(duì)病人的高血糖而言，胰島素分泌仍相對(duì)不足。由此可見(jiàn)胰高血糖素的作用在2型糖尿病的診斷和治療中往往是被忽視的。但是近年來(lái)的越來(lái)越多研究結(jié)果指出，糖耐量異常及2型糖尿病患者，在胰島素升高的同時(shí)，胰高血糖素也會(huì)隨這變化。

一、血糖的正常調(diào)節(jié)

血液中的糖份稱為血糖，絕大多數(shù)情況下都是葡萄糖。體內(nèi)各組織細(xì)胞活動(dòng)所需的能量大部分來(lái)自葡萄糖，所以血糖必須保持一定的水平才能維持體內(nèi)各器官和組織的需要。正常人在空腹血糖濃度為3.61～6.11mmol/L。空腹血糖濃度超過(guò)7.0mmol/L稱為高血糖。血糖濃度低于3.61mmol/L稱為低血糖。血糖的調(diào)節(jié)主要依靠胰腺細(xì)胞分泌的激素，胰腺主要有外分泌和內(nèi)分泌兩大功能，它的外分泌主要成分是胰液，內(nèi)分泌主要胰島完成，胰島是由4種內(nèi)分泌細(xì)胞組成的球形細(xì)胞團(tuán)，分布在胰腺小葉內(nèi)的腺泡之間。4種細(xì)胞分別是分泌胰島素的β細(xì)胞、分泌胰高血糖素α細(xì)胞，分泌生長(zhǎng)激素釋放抑制激素的δ細(xì)胞和P細(xì)胞。

二、胰高血糖素在調(diào)節(jié)血糖中的作用

胰高血糖素由胰島α細(xì)胞所分泌，是一個(gè)含29個(gè)氨基酸的直鏈肽，在血漿中的半衰期為5-10min。胰島素與胰高血糖素是一對(duì)作用相反的激素，胰高血糖素為胰島素的主要拮抗激素，它們都與血糖水平之間構(gòu)成負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，其主要靶器官為肝臟和腎臟，可促進(jìn)肝糖原分解，抑制肝糖原合成，促進(jìn)葡萄糖異生和分解，并能促進(jìn)脂肪分解。其分泌主要受血糖調(diào)控，高血糖時(shí)分泌減少，低血糖時(shí)分泌則增加。胰高血糖素與胰島相互配合調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的貯存與動(dòng)員，以滿足機(jī)體在各種情況下的能源需要。有強(qiáng)的促進(jìn)肝糖原分解和糖原異生作用。

三、胰高血糖素在治療2型糖尿病的作用

多年來(lái)，2型糖尿病的治療中忽視了胰高血糖素的作用,Unger早在1978年就發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中血糖的升高不能正常抑制胰高血糖素的分泌。這主要是因?yàn)椋阂环矫媸且葝u的胰島素神經(jīng)肽Y主要有α細(xì)胞合成和分泌，而胰島素的神經(jīng)肽Y對(duì)胰島素可能存在有抵抗作用，由此說(shuō)胰島α細(xì)胞可能存在胰島素抵抗的假設(shè)。另一方面是高脂肪引起胰島素抵抗，致胰島內(nèi)胰高血糖素蛋白增多，使胰島素受體、胰島素受體底物2明顯減少，同樣α細(xì)胞上同樣有胰島素受體、胰島素受體底物1和底物2和磷脂酰肌醇-3-激酶的表達(dá)，胰島素是通過(guò)以上所提的受體-受體底物-酶途徑抑制胰島α細(xì)胞胰高血糖素釋放。兩個(gè)相互受體和受體底物的配體減少致血糖升高，2型糖尿病患者常常伴有胰高血糖素水平的絕對(duì)或相對(duì)升高。怎樣抑制胰高血糖素的合成和亢進(jìn)，即干預(yù)結(jié)合前、受體、結(jié)合后三個(gè)環(huán)節(jié)，達(dá)到降低血糖，是治療糖尿病的目的。近年來(lái)，將激素原轉(zhuǎn)化酶2(PC2)基因剪除法，即在胰腺內(nèi)胰高血糖素原經(jīng)PC2剪切生成胰高血糖素，胰高血糖素原是胰高血糖素的前體物質(zhì)，在腸道則經(jīng)PC1/3生成胰高血糖樣多肽-1(GLP-1)和胰高血糖樣多肽-2(GLP-2)。其中以胰高血糖樣多肽-1(GLP-1)及其類似物為代表。GLP-1是一種主要由遠(yuǎn)端回腸、直腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌的含有30個(gè)氨基酸的多肽激素，腸道最初產(chǎn)生的GLP-1 是37 肽,為PG72～108 的氨基酸序。GLP-1是無(wú)活性的GLP-1(1-37) 經(jīng)酶解去掉N 端6 肽和C 端酰胺化后生成的具有高度活性的多肽。GLP-1的主要作用：1、刺激胰島素分泌和生物合成。GLP-1通過(guò)cAMP依賴機(jī)制引起胰島素基因的轉(zhuǎn)錄,從而增加胰島素的mRNA,表明GLP-1也可以促進(jìn)胰島素的合成。2、增加胰島β細(xì)胞數(shù)量。細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高可與鳥嘌呤核苷酸交換因子結(jié)合,形成cAMP2鳥嘌呤核苷酸交換因子,它可活化小分子質(zhì)量G蛋白的一個(gè)亞族/絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路,該通路的活化可能在GLP-1引起的β細(xì)胞增殖中起著十分重要的作用。3、抑制胰高血糖素分泌。抑制α細(xì)胞上N型鈣離子通道從而減少胰高血糖素胞吐作用，誘導(dǎo)前胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)胰島素的成熟和分泌，并進(jìn)而通過(guò)胰島素抑制胰高血糖的分泌。4、抑制胰島β細(xì)胞凋亡其受體的激活是與cAMP 及蛋白激酶A磷酸化耦聯(lián)的,通過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑阻止細(xì)胞的凋亡。GLP-1集多效于一身的降糖作用，使胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑已成為2型糖尿病治療新熱點(diǎn)[4]，同時(shí)也展示了GLP-1在糖尿病治療中的良好前景。

如上所述，關(guān)于胰高血糖素在2型糖尿病治療中的研究近年是非常活躍的，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑已成為2型糖尿病治療的新方法，天然GLP-1的多種功效已得到證實(shí)，但其穩(wěn)定性較差。體內(nèi)二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)可將其迅速降解，半衰期僅為1～2分鐘。若將天然GLP-1直接用于臨床，需持續(xù)靜脈輸注或持續(xù)皮下注射，可行性較差。對(duì)此，研究者們通過(guò)不斷努力，研發(fā)出既保留天然GLP-1生理活性，又延長(zhǎng)了作用時(shí)間的GLP-1類似物。經(jīng)過(guò)臨床論證GLP-1類似物，雖然距離治愈糖尿病的理想還有很長(zhǎng)的路要走，但卻是在謀求糖尿病治本之道上邁出了一大步。總之，現(xiàn)有的研究還是給人以很多希望，更為將來(lái)臨床篩選治療糖尿病的新藥提供了理論依據(jù)。

參考資料

[1]焦秀敏，武晉曉，張星光，呂肖鋒;北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科;早期胰島素泵強(qiáng)化治療對(duì)初發(fā)2型糖尿病患者血胰高血糖素樣肽-1的影響;《臨床內(nèi)科雜志》2012年 第2期

[2]蔡曉玲;廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,廣東湛江,524001 胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑在2型糖尿病治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀;廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) ，2012, 30(3)

[3]顧金金等；四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌科；干預(yù)胰高血糖素信號(hào)通路治療糖尿病的研究進(jìn)展；《生理科學(xué)進(jìn)展》2011年第12卷第1期

郜津麗、女、(1971.10--) 漢族 本科主治醫(yī)師 ，鄭州市市直機(jī)關(guān)醫(yī)院內(nèi)科工作，研究方向：內(nèi)科，

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1009-6019(2014)08-0129-01