1例單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎臨床分析

單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎(PGNMID) 于2004年由Nasr等[1]首次報道,是一種以腎小球內單克隆IgG沉積為特征,腎活檢病理組織學表現為腎小球增生性病變或膜增生樣病變的少見疾病,主要臨床表現包括蛋白尿、血尿及腎功能不全。由于以往IgG亞型和輕鏈并不作為常規染色,很多PGNMID患者被診斷為膜增生性腎小球腎炎。我們分析1例PGNMID患者的臨床病理特點,并結合文獻復習,以提高對本病的認識。

1 臨床資料

1.1 病史 74歲女性,因“反復發作雙下肢水腫2月余,加重10 d”于2013年3月18日入院。2013年1月無誘因出現雙下肢浮腫,測血壓高達190/90 mmHg。當地查尿蛋白+++,隱血++;血尿素氮11.35 mmol/L,血肌酐144.2 μmol/L,尿酸413 μmol/L,白蛋白27.3 g/L,血紅蛋白87 g/L。診斷為“慢性腎功能不全,腎病綜合征,高血壓,類風濕性關節炎”,予血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物及利尿劑口服治療2周余,浮腫稍減輕,患者自行停藥。3月初患者尿量減少(最少約400 ml/d)、浮腫加重,逐漸出現胸悶氣喘、惡心、嘔吐等癥狀。發病以來無發熱、皮疹,無尿色改變,無尿頻、尿急等癥狀。既往有“高血壓”病史3年余,未規范治療。有“類風濕性關節炎”病史3年,曾服美卓樂、甲氨蝶呤等治療,2年前因出現帶狀皰疹停藥,停藥至今無關節疼痛。否認糖尿病、腦梗死等病史。

1.2 體格檢查 體溫37.8℃,血壓180/100 mmHg,貧血貌,端坐呼吸,兩下肺呼吸音低,兩側中、下肺可聞及少量細濕啰音,心率112次/min,律齊,腹稍膨隆,肝脾肋下未觸及,全腹無壓痛、反跳痛,移動性濁音(+),雙下肢Ⅲ度可凹性水腫。

1.3 實驗室檢查 血常規:白細胞 8.7×109/L,中性粒細胞 60.5%,血紅蛋白 52.0 g/L,血小板 70×109/L。尿蛋白定量 2.8 g/24 h;尿沉渣鏡檢:紅細胞計數75萬/ml(多形型),白細胞3～5個/HP,可見細菌;尿β2-微球蛋白>27.2 mg/L;尿κ游離輕鏈417.00 mg/L(正常值0.00～50.00 mg/L),λ游離輕鏈288.00 mg/L(正常值0.00～500.00 mg/L),κ/λ=1.45(正常值1.35～2.65);禁水13 h 尿滲透壓260 mOsm/kgH2O。血生化檢查:白蛋白24.8 g/L,球蛋白22.4 g/L,尿素氮14.3 mmol/L,肌酐328.1 μmol/L,尿酸413 μmol/L,胱抑素C 1.98 mg/L,丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶正常, 乳酸脫氫酶272 U/L,總膽固醇7.03 mmol/L,三酰甘油2.29 mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇0.94 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇4.90 mmol/L,鉀、鈉、氯濃度正常,鈣1.74 mmol/L,磷1.72 mmol/L?？崭寡?.33 mmol/L,餐后2 h血糖7.40 mmol/L,糖化血紅蛋白5.6%。C反應蛋白144 mg/L。血清學檢查:ANA、 A-dsDNA、抗Sm抗體、ANCA陰性。IgG 2.74 g/L,IgA 1.16 g/L,IgM 0.24 g/L,ASO和類風濕因子陰性。補體C3 0.63 g/L,C4 0.30 g/L。乙肝兩對半和丙肝抗體均陰性。甲狀腺功能:游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3) 2.53 pmol/L,游離甲狀腺素(FT4) 17.81 pmol/L,促甲狀腺素(TSH) 3.26 mIU/L。血免疫固定電泳未見異常。血κ輕鏈 1.14 g/L(正常值1.70～3.70 g/L),血λ輕鏈0.42 g/L(正常值0.90～2.10 g/L),κ/λ=2.7(正常值0.7～1.6)。腫瘤標志物:甲胎蛋白、癌胚抗原陰性。病原學檢查:痰培養溶血鏈球菌生長,中段尿培養產吲哚黃桿菌生長。雙腎B超：左腎91 mm×42 mm,右腎93 mm×38 mm,皮質回聲增強,集合系統未見擴張。心電圖:竇性心律,ST段壓低。胸部CT:兩肺炎癥,兩側胸腔積液,心包積液。心臟超聲:左室舒張功能減退,射血分數58%,肺動脈收縮壓約40 mmHg,少量心包積液。腹部B超:腹盆腔積液。骨髓檢查:因患者拒絕,未行檢查。

患者入院后,因肺部感染、尿路感染,予抗感染治療;由于水腫、低蛋白血癥和腎功能減退、心力衰竭，予連續性血液凈化治療,同時糾正貧血,采用營養支持等綜合治療。治療后患者感染控制,水腫、心力衰竭癥狀緩解,唯尿量不增仍少尿(尿量<400 ml/24 h),復查血紅蛋白85.0 g/L,住院后第24天行經皮腎穿刺活檢術。

1.4 腎活檢病理 光鏡下見1條皮-髓交界組織共16個腎小球中3個細胞纖維性新月體;余腎小球體積增大、呈分葉狀;腎小球細胞總數約180～200個/球,彌漫系膜區重度增寬,呈結節樣改變,見系膜溶解,外周袢開放擴張狀。多數腎小球毛細血管袢內皮細胞增生,袢內單個核及中性粒細胞浸潤(10～15個/球),致使袢腔狹窄(圖1A,B);節段袢與囊壁粘連,囊壁節段增厚、分層。PASM-Masson:腎小球系膜區、毛細血管袢內皮下及基膜內節段嗜亮綠物質沉積,外周袢彌漫分層、呈“雙軌”樣改變。腎小管萎縮小灶性分布,可見腎小管上皮細胞刷狀緣脫落及小管再生;腎小管上皮細胞胞漿細顆粒及細小空泡變性,管腔中見蛋白管型;腎間質單個核細胞浸潤小灶性聚集,可見漿細胞,數處“小管炎”。小動脈節段透明變性,小葉間動脈彈力層增厚、分層。剛果紅染色:陰性(圖1C)。免疫熒光鏡下見7個腎小球,IgG++、C3++、C1q+-,沿腎小球毛細血管袢分布,節段系膜區陽性(圖2A),IgA、IgM陰性。腎小管基膜及腎間質血管免疫球蛋白及補體均陰性。IgG亞型染色:IgG3陽性,沿腎小球毛細血管袢彌漫分布。腎組織κ、λ染色:κ沿腎小球毛細血管袢彌漫分布(圖2B-F)。電鏡下觀察1個腎小球，腎小球毛細血管袢開放尚好,袢腔內偶見紅細胞;腎小球系膜區增寬,除系膜基質外見細顆粒狀電子致密物;腎小球毛細血管袢內皮下見細沙樣的致密物沿袢分布(圖3)。腎小球基膜厚約438～652 nm,節段基膜和基膜粘連，腎小球足細胞足突廣泛融合(≥50%)，少量微絨毛化,胞漿內見溶酶體及小空泡。最終診斷為PGNMID。

老年患者,免疫力低下,未予免疫抑制劑治療,僅予對癥處理,治療效果差;最終因持續少尿,血肌酐漸升至400 μmol/L左右,進入維持性血液透析治療階段。

注：A：腎小球見細胞纖維性新月體形成,腎小球呈分葉狀，系膜區重度增寬，部分呈結節樣,內皮細胞增生，袢內見浸潤細胞(PAS,×400)；B：見系膜溶解，外周袢融合擴張(PASM-Masson,×400)；C：剛果紅染色為陰性(剛果紅染色,×200)圖1 PGNMID腎小球光鏡下特點

注：A：IgG沉積于腎小球系膜區和外周(IF,×400)； B-E：腎小球IgG亞型染色。依次為：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。僅有IgG3陽性(IF,×400)；F：κ輕鏈沉積于腎小球系膜區和外周袢(IF,×400)圖2 PGNMID腎小球免疫熒光鏡下特點

注：內皮下見細顆粒狀電子致密物沉積(EM)圖3 PGNMID腎小球電鏡下特點

2 討論

PGNMID是一種少見的腎小球疾病,至目前為止,文獻報道的尚不足百例,在自體腎活檢中,它的發生率約為0.07%～0.17%[2-4],也有報道腎移植后復發或其他疾病進行腎移植后新發的病例(約10例)[5-8]。該病診斷標準為:免疫熒光以IgG、C3沉積為主,可伴C1q沉積,IgA和IgM陰性,僅有單一IgG亞型和單一輕鏈在腎小球沉積,電鏡下細沙狀的電子致密物沿腎小球毛細血管袢內皮下沉積,一些病例腎小管基膜外側亦見性質相同的致密物,同時需排除冷球蛋白血癥[1]。

2.1 臨床和病理特點 PGNMID以中老年發病為主,多數患者年齡>50歲,其中女性略多于男性。少數患者有血液系統腫瘤[4-5,9-10](如多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病、淋巴瘤)或其他系統腫瘤(腸道、乳腺和膀胱腫瘤)病史[2]、自身免疫系統疾病(類風濕性關節炎、強直性脊柱炎等)[6]、病毒(丙型肝炎、細小病毒屬等)感染病史[11-13]。文獻報道所有患者均出現蛋白尿(多數達腎病范圍),大多數患者伴鏡下血尿及腎功能不全,約半數患者合并有高血壓。約1/3的患者出現補體下降,其中C3下降更常見?；颊哐淝虻鞍谆菊！?/p>

PGNMID的病理改變主要集中在腎小球。光鏡下的表現主要為膜增生樣病變:系膜區明顯增寬,系膜細胞增生及基質增多,因系膜插入導致腎小球毛細血管袢雙軌征形成;其次是毛細血管內增生性病變,表現為內皮細胞明顯增生伴白細胞浸潤,致袢腔狹小[1-4];膜性病變相對較少,其特點為腎小球基底膜增厚,上皮側沉積物,可伴有釘突形成,部分病例伴有細胞和(或)基質增生[1-2,5,9,14]。在Nasr等[2]報道的37例患者中,僅有2例表現為膜性病變,而在Guiard等[5]的研究中,膜性病變約占54%,其余均為膜增生樣病變。部分病例可以以一種類型病變為主,同時出現其他病變類型。系膜增生性病變僅有個例報道[2]。新月體較為常見,約34%的病例可伴新月體,以細胞型新月體多見。

電鏡下PGNMID的電子致密物局限于腎小球內,主要沉積于內皮下及系膜區,約半數病例伴上皮側沉積物,少數位于基膜內。致密物通常呈無結構、顆粒狀,少量病例可見少量、散在分布的細纖維絲、微管狀物或晶格狀結構[2-3]。

在免疫熒光檢查中,PGNMID以單克隆IgG沉積為主要特點,Nasr等[2]報道的病例中IgG3κ亞型最常見(53.1%),其余依次為IgG1κ亞型(21.9%),IgG3λ亞型(12.5%),IgG1λ亞型(6.3%),IgG2λ亞型(6.3%)。IgG2κ及IgG4亞型的病例少見[5,15],目前僅分別發現1例。

PGNMID的腎小管間質及血管病變無特異性,呈現不同程度的腎小管急性病變或小管萎縮,腎間質可見炎細胞浸潤及纖維化,部分病例伴不同程度動脈硬化[1-6]。

2.2 診斷與鑒別診斷 目前認為PGNMID的發病機制是機體在抗原刺激下產生免疫反應, B細胞克隆增生產生單克隆免疫球蛋白(尤其是IgG3)并在腎小球中沉積導致[2]。這些單克隆IgG在血清或尿液中的檢測陽性率較低,文獻報道約為30%[1-2,5],而PGNMID的臨床表現和其他實驗室檢查又缺乏特異性,所以其診斷主要依靠腎活檢。

PGNMID的主要病理特點是單克隆IgG局限于腎小球內沉積,因此免疫熒光和電鏡檢查是確診的重要手段。對于免疫熒光檢查僅有單一免疫球蛋白IgG在腎小球內沉積的患者[可伴有C3和(或)Clq沉積],應注意排除PGNMID的可能,需進一步進行IgG亞型和輕鏈的染色。免疫熒光染色單一IgG亞型和單一輕鏈陽性者,可以證實為單克隆IgG沉積相關腎臟疾病,在最終診斷為PGNMID之前,還需排除Ⅰ型冷球蛋白血癥、免疫管狀腎小球病及纖維性腎小球腎炎[3]。前者血冷球蛋白水平增高,半數患者袢腔內見PAS陽性的冷球蛋白栓塞,電鏡下可見成對微管狀或指紋狀的機化性致密物。后2種疾病主要依靠電鏡檢查鑒別。免疫管狀腎小球病沉積物為細胞外沉積的中空微管狀物,成束或平行排列,沉積物直徑多數>30 nm。Guiard等[5]報道的26例單克隆IgG沉積病患者中,有14例完成電鏡檢查,其中3例為免疫管狀腎病,而其光鏡下均表現為膜性病變。纖維性腎小球腎炎僅少數(<10%)為單克隆免疫球蛋白沉積,電鏡下可見直徑10～30 nm纖維絲分布于系膜區、GBM內、內皮下和上皮側,纖維絲分布區域常有顆粒狀或塊狀電子致密物。Nasr等[6]報道的3例患者除顆粒狀電子致密物沉積以外,尚伴有局灶、少量的纖維絲沉積,其中1例在3年后重復腎活檢時發現纖維絲增至25%。

本例患者為老年女性,有類風濕關節炎病史,以水腫起病,主要表現為蛋白尿、鏡下血尿、腎功能異常。腎活檢提示光鏡下腎小球為膜增生樣病變,免疫熒光檢查僅在腎小球內見IgG、單一κ輕鏈及C3、C1q沉積,IgG亞型檢測提示僅IgG3陽性,電鏡觀察沉積物位于內皮下及系膜區,其超微結構是細顆粒狀電子致密物,最終診斷考慮PGNMID。

2.3 治療及預后 針對PGNMID的治療,Nasr等[2]建議可用腎素-血管緊張素系統(RAS)抑制劑降低蛋白尿,而表現為腎病綜合征,及腎活檢提示有新月體、球性硬化或間質纖維化的病例,在評估病情,預測潛在風險后,可使用免疫調節治療。文獻報道的免疫調節治療包括激素、烷化劑、環孢素及嗎替麥考酚酯等單用或聯合治療,也有報道使用利妥昔單抗[2,5-6,10]以及血漿置換聯合使用免疫球蛋白治療[7]。但因病例數較少,尚無法確定最佳治療方案。本例患者因高齡、免疫力低下,未予免疫抑制劑治療,僅予對癥處理,治療效果差,最終進行維持性血液透析治療。

PGNMID患者的預后差異較大。Komatsuda等[14]報道了2例細小病毒屬B19感染誘發PGNMID的病例,發病時表現為水腫、蛋白尿、血尿、腎功能損害,患者均在4周內自發緩解。但絕大多數病例需要RAS抑制劑和(或)免疫調節治療。一些病例可達完全或部分緩解,大約1/4的患者在2年半的時間進展為終末期腎病[2]。研究認為,腎活檢組織中硬化小球比例高是影響疾病進程的獨立危險因素,其余影響疾病進程的因素有:腎活檢時患者年齡較大、血清肌酐水平高、新月體比例高、腎小管萎縮及間質纖維化程度高及嚴重血管病變等,而患者性別、蛋白尿水平、有無異常蛋白血癥、光鏡下腎小球病變類型、治療方案等與預后無顯著相關[2,5]。

總之,作為一種新近發現的疾病,PGNMID逐漸引起人們的重視。尤其老年腎臟病患者,若除大量蛋白尿外,腎功能迅速受損,應考慮到此病的可能。然而,只有腎活檢才能明確診斷。對于腎活檢免疫熒光檢查腎小球內單一免疫球蛋白IgG沉積的患者,應進行IgG亞型和輕鏈染色才能明確診斷，該病電鏡下沿腎小球毛細血管袢沉積的致密物與免疫復合物性質和形態均不相同。確診PGNMID后,應根據患者病情選用適當的治療方案,同時需尋找繼發性因素。

[參考文獻]

[1] Nasr SH, Markowitz GS, Stokes MB,et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits: A distinct entity mimicking immune-complex glomerulonephritis[J]. Kidney Int,2004,65(1):85-96.

[2] Nasr SH, Satoskar A, Markowitz GS, et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits[J].J AM Soc Nephrol,2009,20(9):2055-2064.

[3] 曾彩虹,陳浩,范蕓,等.單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2012,21(5):401-407.

[4] Masai R, Wakui H, Komatsuda A, et al. Characteristics of proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits associated with membranoproliferative features[J].Clin Nephrol,2009,72(1):46-54.

[5] Guiard E, Karras A, Plaisier E, et al.Patterns of noncryoglobulinemic glomerulonephritis with monoclonal Ig deposits: correlation with IgG subclass and response to rituximab[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2011,6(7):1609-1616.

[6] Nasr SH, Sethi S, Cormell LD, et al.Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits recurs in the allograft[J]. Clin J Am Soc Nephrol,2011,6(1):122-132.

[7] Ranghino A, Tamagnone M, Messina M, et al. A case of recurrent proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits after kidney transplant treated with plasmapheresis[J]. Case Rep Nephrol Urol,2012,2(1):46-52.

[8] Albawardi A, Satoskar A, Von Visger J, et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits recurs or may develop de novo in kidney allografts[J]. Am J Kidney Dis,2011,58(2):276-281.

[9] Redondo-Pachn MD, Enríquez R, Sirvent AE, et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits in multiple myeloma[J]. Nefrologia,2012,32(6):846-848.

[10] Barbour SJ, Beaulieu MC, Zalunardo NY,et al.Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits secondary to chronic lymphocytic leukemia. Report of two cases[J]. Nephrol Dial Transplant, 2011,26(8):2712-2714.

[11] Ito A, Miura N, Kimura Y, et al. Myeloperoxidase anti-cytoplasmic antibody related crescentic glomerulonephritis in a patient with IgG3λ monoclonal immunoglobulin deposition disease with membranous features[J]. Intern Med, 2012,51(17):2393-2397.

[12] Yamada T, Arakawa Y, Mii A, et al. A case of monoclonal immunoglobulin G1-lambda deposition disease associated with membranous feature in a patient with hepatitis C viral infection[J].Clin Exp Nephrol,2012,16(3):468-472.

[13] Fujita E, Shimizu A, Kaneko T,et al.Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin G3κ deposits in association with parvovirus B19 infection[J].Hum Pathol,2012,43(12):2326-2333.

[14] Komatsuda A, Masai R, Ohtani H, et al.Monoclonal immunoglobulin deposition disease associated with membranous features[J]. Nephrol Dial Transplant,2008,23(12): 3888-3894.