嗎啡緩釋片不同給藥途徑療效與安全性的對比研究

孫巖萍 牛潤桂 康金秀 辛麗艷 王麗娟

疼痛是癌癥患者最常見的癥狀之一，嚴重影響癌癥患者的生活質量。初診癌癥患者疼痛發生率為25%，晚期癌癥患者的疼痛發生率約為60%～80%，其中1/3的患者為重度疼痛，嚴重影響患者生活質量[1-3]。藥物治療是治療癌痛的主要手段。但口服給藥常較多出現腹脹便秘、惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、排尿困難等不良反應，使患者難以耐受而拒絕服用。當患者不能以口服給藥時，直腸給藥更顯重要。本研究對嗎啡緩釋片不同給藥途徑，直腸給藥、口服給藥的止痛效果、所需藥物量及不良反應進行了觀察和研究。為臨床合理應用嗎啡緩釋片提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年1月～2013年1月在本院寧養院就診的中重度癌性疼痛患者90人，能整片吞服藥物，無腸道疾患。入組前均服用嗎啡即釋片或緩釋片止痛，且不合并神經病理性疼痛。其中男性患者53例，年齡40～60歲，女性患者37例，年齡29～56歲。其中肺癌43例(男30例，女13例)，乳腺癌25例，胃癌12例(男7例，女5例)，宮頸癌10例，隨機分為口服給藥組、直腸給藥組。

1.2方法 口服給藥組：口服嗎啡緩釋片，初始劑量為10 mg，每12小時一次，之后按照疼痛程度評分增加給藥劑量；直腸內給藥：既往口服嗎啡緩釋片有頑固性便秘的患者應灌腸排便后給藥，無頑固性便秘患者則應在排便后給藥。戴無菌手套，涂抹潤滑劑用食指將藥物送至直腸內(距肛門7～10 cm處)，初始劑量為10 mg，每12小時一次，之后按照疼痛程度評分增加給藥劑量。

1.3療效觀察

1.3.1疼痛強度評定 疼痛強度采用數字分級法(numericalIating scale，NRS)評定，將疼痛程度分為0～10分。0分：無痛；1～3分：為輕度疼痛，即雖有疼痛感仍能正常工作，睡眠不受干擾；4～6分：為中度疼痛，疼痛明顯不能忍受，要求服用止痛劑，睡眠受干擾；7～10分：為重度疼痛，疼痛劇烈，可伴植物神經功能紊亂，睡眠受到嚴重干擾，須服用止痛劑[4]。

1.3.2疼痛緩解程度評定 按WHO標準評定療效，完全緩解(CR)，治療后完全無痛；部分緩解(PR)，疼痛較前明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活；輕度緩解(MR)，疼痛較前減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受干擾；無效(NR)，疼痛與治療前比較無減輕或加重。有效率(RR)=(CR+PR)例數/總例數×100%。

1.3.3觀察強阿片類藥物相關副作用 觀察口服嗎啡及直腸給藥的副作用差別，觀察項目包括，腹脹便秘、惡心嘔吐、排尿困難、嗜睡、呼吸抑制不良反應的發生率。

1.3.4觀察兩組初始達到滿意止痛效果且能耐受副反應時所需藥物劑量及接診3月后每日所用藥物劑量。

2 結果

2.1疼痛緩解程度 用藥后口服給藥組總緩解率為86.67%， 直腸給藥組總緩解率為82.22%，經統計學分析，兩組結果分析差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩種給藥途徑疼痛緩解程度比較

2.2口服給藥組與直腸給藥組在達初始滿意止痛效果且能耐受副反應時所需藥物劑量方面，P>0.05，差異無統計學意義，表明兩種給藥方式在初始所使用藥物劑量上沒有差別；入組3月后所用藥物總量，兩組結果分析差異無統計學意義。見表2。

2.3不良反應發生率比較 在本次觀察中，90例患者共記錄到可能與嗎啡相關的不良反應共71例次，口服、直腸給藥兩種不同途徑給藥均有腹脹便秘、惡心嘔吐、排尿困難不良反應發生，且腹脹便秘、惡心嘔吐的發生率差異有統計學意義，見表3。在本次觀察中未發現嗜睡、呼吸抑制不良反應的發生。兩組比較，進行χ2檢驗，P<0.05，直腸給藥組不良反應發生率普遍低于口服給藥組。

表2 兩組達初始滿意止痛效果時所需藥物量與入組3月后所需藥物總量比較

注：a兩組比較，P>0.05;b兩組比較，P>0.05

表3 兩種給藥途徑不良反應發生率的比較

3 討論

癌痛治療的目的是持續、有效的消除疼痛；降低藥物的不良反應，將疼痛及治療帶來的心理負擔降到最低，最大限度的提高生活質量。WHO推薦的三階梯止痛原則要求盡量選擇無創、簡便、安全的途徑給藥，口服是首選途徑，當患者出現不能耐受的副作用時可以考慮其他途徑給藥。

本試驗通過隨機對照研究，發現兩種給藥途徑的止痛效果、初始達到滿意止痛效果且能耐受副反應時所需藥物劑量、接診3月內所用藥物總量無明顯差異。兩種途徑嗎啡緩釋片的生物利用度相同，與文獻報道一致[5],原因可能是藥物被直腸黏膜吸收后，不僅可以通過直腸上靜脈、門靜脈入肝臟；還可以由直腸下靜脈、肛靜脈通過肝臟進入下腔靜脈達全身，這兩條途徑均能避免藥物吸收與胃腸道之間的相互影響，從而達到不經口服也能維持嗎啡血藥濃度的目的[6]。

本試驗發現直腸給藥所引發的惡心、嘔吐不良反應低于口服給藥組，與文獻報道一致[8]。

阿片相關性便秘是阿片類藥物最常見的副作用，也是常被忽略和防止不足的癥狀。有效防止便秘不僅可以改善患者癥狀，還能增加口服鎮痛藥物的生物利用度、提高鎮痛效果。盡管研究已證實各類緩瀉劑均可達到同等療效，但在臨床應用時還應兼顧阿片相關性便秘的形成機制，即外周阿片受體激動所致的胃腸蠕動減低是便秘的主要原因[9]。本實驗藥物經直腸吸收避免了在胃腸道吸收過程所發生的胃腸道反應和抑制腸蠕動導致的藥物利用度不足。本實驗直腸給藥組有頑固性便秘的患者在給藥前需進行常規的灌腸，能幫助患者排便，更進一步減輕患者便秘的副作用。

排尿困難的發生率均無明顯差異與文獻報道一致[4]，考慮兩種給藥途徑都經血管全身吸收后起止痛作用，藥物經血管吸收后作用于腎臟或間接地刺激抗利尿激素釋放，引起少尿，增加膀胱內括約肌的張力，抑制中樞減少排尿感而發生排尿困難、尿儲留[10]。沒有出現嗜睡、呼吸抑制的副反應，與文獻報道一致[11]。本實驗通過動態的評估疼痛，個體化滴定用藥劑量嗜睡、呼吸抑制的副反應無發生。

當患者有消化道疾病無法整片吞服藥物；有肝臟、胰腺膽道疾病無法對藥物進行消化吸收；有頑固性便秘、嚴重的胃腸道反應而無法口服嗎啡時，直腸給藥與靜脈注射、皮下注射、透皮貼劑相比，無疑是更簡便、無痛、安全、經濟、有效的方法。

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