PEG-IFNα-2a、利巴韋林聯合熊去氧膽酸治療慢性丙型肝炎

周 昊,田展飛,樊和斌,吳娟娟,嚴福明

丙型肝炎(HC)是一類經血液傳播的疾病,呈世界性流行。我國丙型肝炎病毒(HCV)平均感染率約3.2%[1],急性丙型肝炎如不及時治療,多轉化為慢性,慢性化率高達80%左右,約10%慢性患者最終發展為肝細胞癌[2]。目前,丙型肝炎的標準抗病毒治療方案是聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFNα-2a)聯合利巴韋林(RBV),患者持續病毒學應答率約40%～80%[3],但副反應比較明顯,尤其對于老年慢性丙型肝炎(CHC)患者。本研究旨在觀察PEG-IFNα-2a、RBV聯合熊去氧膽酸對CHC的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1病例資料 選取2012年1月～2013年12月我科收治的85例CHC患者為研究對象,研究方案通過醫院醫學倫理委員會批準同意。所有患者均符合2004年中華醫學會制定的《丙型病毒性肝炎防治指南》中的診斷標準[4]。患者入選標準:病程>6個月,HCV RNA>1000拷貝/ml,血清谷丙轉氨酶(ALT)低于10倍正常值上限,排除合并其他類型肝炎病毒感染、自身免疫性疾病、妊娠、惡性腫瘤、酗酒等患者。按照入院順序,采用隨機數字法分為觀察組(n=43)和對照組(n=42)。觀察組男性25例,女性18例,年齡(42.6±7.2)歲；Child-Pugh評分(4.48±1.32)分；基因Ⅰ型31例,非基因Ⅰ型12例。對照組男性23例,女性19例,年齡(41.9±7.0)歲；Child-Pugh評分(4.43±1.28)分；基因Ⅰ型29例,非基因Ⅰ型13例。兩組在性別、年齡、肝功能、Child-Pugh評分及基因型等方面未見明顯差異(P>0.05),具有可比性。納入患者均履行知情告知義務,取得知情同意。

1.2治療方法 對照組給予PEG-IFNα-2a注射液(上海羅氏制藥有限公司,國藥準字J20120075)聯合RBV[賽諾菲(杭州)制藥有限公司,國藥準字H33022358]治療。PEG-IFNα-2a劑量為180 μg,皮下注射,1次/w；RBV劑量為800～1000 mg/d,口服。觀察組在此基礎上,給予熊去氧膽酸膠囊(Dr.Falk Pharma GmbH,進口藥品注冊證號H20100502)10 mg/(kg·d)口服治療。兩組均連續治療48 w,治療結束后繼續隨訪24 w。

1.3觀察指標 分別于治療4、12、24、48 w和治療后12 w和24 w,采用日本HITACHI 7020全自動生化分析儀,檢測兩組肝功能變化,指標包括谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、γ-谷氨酰胺轉肽酶(GGT)及總膽紅素(TBIL)等,檢測試劑購自德國羅氏公司；HCV-RNA定量檢測應用美國ABI-9700型 RT-PCR擴增儀,采用實時熒光定量PCR法,試劑購自中山大學達安基因有限公司。

1.4判定標準 病毒學應答判定標準[5]:快速病毒學應答(RVR):治療4 w時,HCV RNA定性檢測陰性或定量檢測小于最低檢測限；早期病毒學應答(EVR):治療12 w時,HCV RNA定性檢測陰性或定量檢測小于最低檢測限；持續病毒學應答(SVR):隨訪結束,HCV RNA定性檢測陰性或定量檢測小于最低檢測限。

1.5統計學方法 采用SPSS 18.0進行數據處理,計數資料以例和率的形式表示,采用χ2檢驗,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組病毒學應答率比較 兩組基因Ⅰ型和非基因Ⅰ型在PVR、EVR和SVR進行組間比較,均未見明顯統計學差異(P>0.05,表1)。

2.2兩組肝功能恢復情況比較 治療12 w時,觀察組AST及TBIL恢復正常者比例高于對照組(P<0.05)；治療24 w至治療結束后24 w,觀察組ALT、AST、TBIL及GGT恢復正常者比例均顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組不良反應情況比較 兩組主要不良反應為流感樣癥狀、骨髓抑制、抑郁及甲狀腺功能異常,組間比較未見顯著差異(P>0.05,表3)。

表1 兩組病毒學應答率比較[n(%)]

表2 兩組治療后肝功能恢復情況比較[n(%)]

表3 兩組不良反應情況比較[n(%)]

3 討論

丙型肝炎是一種臨床多發病,由于HCV RNA復制酶的低保真性及缺乏校正閱讀功能,基因序列存在高度變異性,表現為存在各種基因型,我國目前感染者以HCV-Ⅰ型為主[6]。本研究中基因Ⅰ型患者比例為70.6%(60/85),與既往調查研究基本一致[7]。HCV感染治療的主要目的是防止病毒感染持續及并發癥發生[8]。抗病毒治療應答受多種因素的影響,主要包括病毒學因素、宿主因素及藥物因素3個方面。

IFNα可通過對細胞內多種多肽信號轉導的干預、抑制病毒蛋白質的合成、調節機體免疫應答等途徑降解病毒RNA,抑制和清除病毒[9],但其明顯不良反應常影響患者的治療依從性和療效。多數患者用藥后易產生流感樣癥狀、疲勞、關節痛、骨髓抑制、甲狀腺功能異常等[10]。PEG-IFNα-2a有效延長了藥物在體內的半衰期和穩定性,增強了藥物在肝臟的抗病毒作用,在CHC治療中得到廣泛應用[11]。PEG-IFNα-2a聯合RBV是國內外公認的治療CHC的可靠方案,在控制疾病傳播、改善患者生存質量方面具有滿意療效。既往臨床研究表明,對IFNα聯合RBV治療復發的CHC患者,采用PEG-IFNα-2a聯合RBV治療仍能取得38%～45%的持續病毒學緩解率[12],但對既往PEG-IFNα-2a聯合RBV經治患者,再次采用該方案治療時復發率相對較高,不推薦該方案繼續抗病毒治療[13]。

血清HCV RNA載量與PEG-IFNα-2a聯合RBV治療應答密切相關[14]。陳志敏等[15]的研究發現,低病毒載量患者(HCV RNA定量≤1×106IU/ml)PEG-IFNα-2a聯合RBV治療持續病毒學應答率明顯高于高病毒載量患者(HCV RNA定量>1×106IU/ml)(77.3% vs 43.8%),低病毒載量患者更易獲得持續病毒學應答。不同年齡段CHC患者病毒應答也存在差異,病毒學應答率隨著年齡的增長呈下降趨勢。因此,抗病毒治療還應根據患者年齡段針對性用藥[16]。老年患者多合并其他基礎性疾病,對藥物耐受性較差,我們主張治療時給予常規劑量PEG-IFNα-2a聯合RBV 800 mg/d,然后根據患者耐受情況再調整劑量。熊去氧膽酸是鵝去氧膽酸7β-羥基異構體,能通過調節肝細胞MHC分子的表達抑制其與T淋巴細胞的相互作用,改善機體的免疫損傷。Naz等[17]的研究還發現,熊去氧膽酸能顯著改善CHC患者的肝功能,但對患者HCV RNA水平無明顯影響。本研究結果顯示,兩組基因Ⅰ型和非基因Ⅰ型患者PVR、EVR和SVR組間比較均未見顯著差異,也證實了這一觀點,同時觀察組肝功能各項指標的恢復情況均顯著優于對照組。

PEG-IFNα-2a聯合RBV的不良反應常是患者藥物減量或終止治療的重要原因,本研究兩組患者不良反應組間比較未見明顯差異,提示PEG-IFNα-2a、RBV聯合熊去氧膽酸治療CHC安全可行。總之,PEG-IFNα-2a、RBV聯合熊去氧膽酸能顯著改善患者的肝功能,促進肝功能的恢復,具有較高臨床應用價值。

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