多西他賽聯合卡培他濱治療老年三陰性乳腺癌的臨床觀察

陳敬生，金 軍，孟 平，許 浩

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是指臨床上根據免疫組化示雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)均為陰性的乳腺癌，占全部乳腺癌人群的10%～17%[1-2]。與其他病理類型相比，TNBC具有特殊的生物學行為和臨床特征，無病生存期和生存率較差，目前尚無標準一線化療方案，成為近年來的研究熱點。本研究對我院多西他賽聯合卡培他濱治療32例老年TNBC病例資料進行回顧性分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1病例資料 2010年12月～2012年10月我科收治32例老年TNBC患者，均為術后、絕經后女性。年齡61～66歲，中位年齡63.2歲。行改良乳腺癌根治術25例，乳腺癌根治術7例。術后組織病理學確診為乳腺癌，其中浸潤性導管癌18例，浸潤性小葉癌10例，其他特殊類型癌4例。免疫組化測定ER、PR、Her-2均為陰性。依據第7版AJCC分期標準進行分期，Ⅱ期6例，Ⅲ期26例。治療前患者體力狀況ECOG評分≤2分。血常規、肝腎功能正常，心電圖基本正常。預計生存時間>6個月。術后化療時間≤4 w，既往無放、化療病史，無化療禁忌證；所有患者化療前均簽署知情同意書。

1.2排除標準 ECOG評分>3分；不合并嚴重的糖尿病和心肝腎疾病；行胸腹部CT、ECT檢查排除遠處轉移；治療期間療效觀察部位同時合并其他治療；下一治療周期用藥延遲達7 d以上；用藥量少于設計標準10%；不能耐受治療不良反應而提前退出者，不進行療效評估，但納入不良反應分析。

1.3化療方案 多西他賽(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H20020543)75 mg/m2，靜脈滴注，第1 d；化療前1 d口服地塞米松片16 mg，持續3 d預處理；卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字：H20073024)1250 mg/m2，口服，2次/d，第1～14 d，21 d為1個周期。第1 d化療前30 min常規予質子泵抑制劑、5-羥色胺3受體拮抗劑預防嘔吐。治療持續至患者病情進展或出現不可耐受的不良反應，總治療周期不超過8個。

1.4療效評價 每2周期評價療效，采用WHO實體瘤療效標準進行評價。分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、PD(進展)4個級別，有效(RR)=CR+PR。

1.5不良反應 每周期評估不良反應，按照WHO化療不良反應分級標準進行評價。骨髓抑制包括白細胞減少、血小板及血紅蛋白減少;胃腸道不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉。其他不良反應包括過敏、手足綜合征等。治療中每周記錄患者的癥狀、體征、查血常規、肝腎功能。

2 結果

2.1治療效果 所有患者至少最少接受了2個周期化療，中位治療周期數為5(2～8)個。32例患者均可評價近期療效，其中CR 2例，占6%；PR 21例，占66%；SD 5例，占15%；PD 4例，占13%；RR為72%。

2.2不良反應 所有接受4個周期以上化療患者均出現不同程度不良反應。最常見不良反應是骨髓抑制，主要表現為白細胞下降，多為Ⅰ～Ⅱ級，予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療后不影響下一周期化療。其中1例在行第8周期化療后出現Ⅳ度白細胞減少，行大劑量G-CSF治療及預防性應用抗生素治療后恢復正常。胃腸道不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉；其他不良反應如肝腎功能受損及手足綜合征均為輕癥。所有不良反應均行對癥治療后可緩解，無因不良反應不能耐受而減少用藥量或中途停止治療者。全部化療不良反應見表1。

表1 32例患者化療不良反應[例(%)]

3 討論

WHO的統計資料表明，乳腺癌在全球范圍內已成為婦女首發的惡性腫瘤，發病率仍呈逐年上升趨勢。近年來隨著乳腺癌篩查的普及采取多學科綜合治療模式，乳腺癌的預后得到了很大的改善。從全球乳腺癌5年生存資料看，乳腺癌患者5年生存率平均達到了61%[2]。與此相對的是，由于不能應用內分泌治療和曲妥珠單抗的靶點治療，TNBC是預后最差的乳腺癌亞型之一[3]。化療在整個治療中占有重要的地位，目前沒有針對TNBC的標準化療方案，基本上沿用乳腺癌的化療方案[4]。如何針對TNBC患者選擇更加適合個體化的化療方案，從而獲得最佳治療效果顯得尤為重要。

蒽環類藥物是乳腺癌化療的“基石藥物”，由于其作用靶點為拓撲異構酶Ⅱα，在缺乏Her-2表達的TNBC中，以蒽環類藥物為主的輔助化療經典方案是否也同樣能使TNBC患者受益，目前尚無一致結論。多西他賽屬于紫杉類化合物抗腫瘤藥，其作用機制是加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導致形成穩定的非功能性微管束，進一步破壞腫瘤細胞的有絲分裂。多西他賽與蒽環類藥物無交叉耐藥，因此在20世紀90年代，含多西他賽的化療方案逐漸在晚期乳腺癌的治療中得到廣泛應用，單藥使用有效率為25%～35%[5]。主要劑量限制性不良反應是中性粒細胞減少及輕度的血小板減少。卡培他濱是新一代口服的氟尿嘧啶類前體藥，可以完整地被消化道吸收，本身無細胞毒性，但在體內經羧酸酯酶、胞苷脫氨酶和胸苷酸磷酸化酶(TP)轉變為具有細胞毒性的5-氟尿嘧啶，利用腫瘤組織中TP的活性比正常組織高的特點，對腫瘤細胞具有較高的選擇性，從而最大程度地降低了5-氟尿嘧啶對正常人體細胞的損害。與經靜脈化療藥物比較，具有療效確切、不良反應少、服用方便及患者易于接受等優點。主要不良反應包括骨髓抑制及胃腸道反應。特征性的不良反應為手足綜合征，典型臨床癥狀為四肢麻木、感覺遲鈍、感覺異常，嚴重者可以脫皮、脫指甲。多西他賽聯合卡培他濱通過上調TP酶具有協同作用，二者作用機制不同，主要不良反應無疊加，無嚴重不良反應，是較為理想的聯合化療方案。

本臨床觀察結果表明，多西他賽聯合卡培他濱治療老年TNBC有效率為72%，與國外文獻報道其他TNBC化療方案相近，但不良反應相對較輕[6]，更適合作為老年患者治療選擇。目前研究表明，除TNBC患者年齡外，腫瘤大小、組織學分級及轉移陽性淋巴結個數都是獨立的預后因素[2]，這些因素可能與臨床治療效果直接相關。

綜上所述，多西他賽聯合卡培他濱治療老年TNBC是一種有效、安全的化療方案。但乳腺癌病理特征具有很大的異質性，如何使化療收益最大化，不良反應最低化，未來仍是TNBC化療研究過程中需要解決的問題。

【參考文獻】

[1] Li CY,Zhang S,Zhang XB,et al.Clinicopathological and prognostic characteristics of triple-negative breast cancer(TNBC)in Chinese patients:a retrospective study[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(6):3779-3784.

[2] William D Foulkes,Ian E Smith,Jorge S Reis-Filho.Triple-negative breast cancer[J].N Engl J Med,2010,363:1938-1948.

[3] Liedke C,Mazouni C,Hess KR,et al.Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer[J].J Clin Oncol,2008,26:1275-1281.

[4] National Comprehensive Cancer Network(NCCN).Breast cancer 1:BINV-8,BINV-K.In:NCCN clinical practice guidelines in oncology 2012[EB/OL].www.nccn.org.

[5] Fossati R,Confalonieri C,Torri V,et al.Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer:a systemic review of published randomized trials involving 31 510 women[J].Clin Oncol,1998,16:3439-3460.

[6] Carey L,Dees E,Sawyer L,et al.The triple negative paradox:primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes[J].Clin Cancer Res,2007,13:2329-2334.