心臟再同步化治療的超反應預測因素研究進展

魏 強(綜述)，楊玉雯(審校)

(皖南醫(yī)學院附屬弋磯山醫(yī)院心血管內(nèi)科,安徽 蕪湖 241000)

在慢性心力衰竭的患者中，心臟傳導系統(tǒng)的異常是一個非常普遍的現(xiàn)象，有25%～40%的心力衰竭患者心電圖存在寬QRS波，表明左右心室存在傳導的不同步，而導致心室收縮不同步[1]。心室收縮的不同步可導致有效循環(huán)血量下降，甚至影響心室充盈，嚴重者可導致血流動力學紊亂。心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)的目標就是恢復左右心室收縮的同步性，所以CRT是心室收縮不同步心力衰竭的最佳選擇。近年來隨著CRT超反應概念的提出，有研究表明，性別、QRS形態(tài)與間期、心臟超聲相關參數(shù)、基礎疾病等參數(shù)可能與CRT超反應的預測因素有關，但目前超反應的定義標準和預測的因素仍未統(tǒng)一[2]。本文就CRT的超反應預測因素研究的相關進展進行綜述，希望對臨床CRT心力衰竭的選入標準有參考價值。

1 性別對超反應的預測

據(jù)統(tǒng)計，由于女性心力衰竭患者接受CRT相對較少和缺乏對數(shù)據(jù)的處理，CRT療效的性別差異尚有爭議。2005年，Bleeker等[2]觀察植入CRT后的173例慢性心力衰竭的患者(其中女性為36例)平均6個月的臨床表現(xiàn)和超聲心動圖各參數(shù)的變化，結果顯示性別對CRT的應答沒有差異，對2年生存率也無統(tǒng)計學意義。其原因可能是選入女性心力衰竭患者例數(shù)較少，對CRT療效的性別差異依據(jù)不足。Woo等[3]第一次提出女性心力衰竭患者對CRT的應答優(yōu)于男性，此試驗入選了453例心力衰竭患者(32%為女性)，CRT治療后的女性患者有較少的再住院率及病死率。2008年Castellant等[4]提出CRT超反應的概念，性別能否成為預測超反應的因素成為了關注的焦點。Rickard等[5]通過選入所有左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤40%且紐約心臟病學會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級的233例心力衰竭患者為研究對象，定義LVEF術后提升≥20%為超反應，最后發(fā)現(xiàn)女性是超反應的預測因素，但其預測價值沒有左束支傳導阻滯(left bundle branch block，LBBB)強；值得提出的是，超反應與遠期預后(低病死率)呈正相關。為進一步觀察女性與超反應的關系，Hsu等[6]對752例行除顫器CRT輕度心力衰竭的患者長達12個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，術后LVEF提高14.5%為超反應者，則以女性可以成為超反應的預測因素(OR=1.96,P=0.001)，也證明了超反應能顯著降低心力衰竭的高頻事件和全因病死率。Xu等[7]研究表明，女性在提升NYHA分級和生存率方面優(yōu)于男性，其原因是大部分女性多合并有非缺血因素。是缺血因素少導致女性成為超反應的預測因素，還是女性本身？還沒有一項研究可以肯定回答。所以，到目前為止女性還不能成為超反應獨立的預測因素。

2 QRS形態(tài)與間期對超反應的預測

QRS形態(tài)和間期與心臟傳導的同步性有關，束支的阻滯和寬QRS預示著心臟傳導出現(xiàn)障礙，既往也有研究認為，QRS 形態(tài)和間期與心臟超聲所測得的心室內(nèi)同步性和心室間同步性的相關性很差[8]。大量的小規(guī)模研究顯示，心臟超聲特別是組織多普勒顯像更能揭示心臟的不同步情況，在評價心臟同步性、預測CRT療效方面很有價值。但最近一項大型研究結果對此提出質疑，CRT反應預測因素研究(PROSPECT試驗)[8]提示，任何單一的心臟超聲參數(shù)均不能評估心臟同步性及預測CRT的療效，并且組織多普勒顯像參數(shù)及心室間機械延遲時間的測量重復性很差，所以目前的各種《CRT治療慢性心力衰竭的指南》中仍延續(xù)著以QRS形態(tài)與間期篩選心力衰竭患者是否需行CRT。許多研究表明，心力衰竭伴有右束支傳導阻滯往往提示對CRT的療效差，而伴有LBBB和具有寬QRS的心力衰竭患者不僅能明顯在CRT中獲益，甚至能預測超反應。Bilchick等[9]通過對14 946例心力衰竭患者長達40個月的臨床隨訪證實了右束支傳導阻滯對CRT療效反應差，甚至有害。Rickard等[5]除證明女性為超反應的預測因素外，也證明了LBBB是超反應的預測因素，并進一步證明LBBB是獨立的預測因素。?elebi等[10]在探索超反應的預測因素時，對136例全部為LBBB且平均QRS波時限為162 ms行CRT的心力衰竭患者進行為期9個月的臨床隨訪，定義術后左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)減少>20%為超反應，證明了更寬的QRS間期(178 ms)能更大地減少LVEDD，成為超反應的預測因素。但由于其研究對象的QRS波間期非常寬，在真正的臨床上很難受用。Hsu等[6]同時提出了LBBB(OR=2.05，P=0.006)和QRS間期≥150 ms(OR=1.79，P=0.007)均是超反應的預測因素。國內(nèi)研究超反應現(xiàn)象的試驗較少，其中孫國建等[11]對124例心力衰竭患者臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，定義心功能(NYHA分級)提高≥1級、LVEF≥0.45或增加2倍以上稱為超反應，完全LBBB是超反應的預測因素。

3 心臟超聲相關參數(shù)對超反應的預測

盡管當前有CRT的植入標準，但通過標準選擇的心力衰竭患者對CRT反應的個體差異仍很大，Ypenburg等[12]通過對302例按當前統(tǒng)一標準植入CRT的心力衰竭患者進行研究,定義術后左心室收縮末期容積的減小程度作為CRT反應的評價標準，結果發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)超反應、有反應、無反應、消極反應的比例分別為22%、35%、21%、22%。所以對于CRT的適應證仍需進一步探討。心臟所測得的LVEDD、左心室舒張末期容積、左心房舒張末期內(nèi)徑、左心房舒張末期容積、LVEF、二尖瓣反流的程度等對評價心臟的結構和功能的評價都有幫助，心臟彩超的相關參數(shù)用于CRT的療效評價一直被研究者追捧。2008年，Gasparini等[13]定義術后NYHA分級恢復到Ⅰ～Ⅱ級且LVEF升高>50%為超反應,研究表明左心室舒張末期容積<180 mL、LVEF為30%～35%是超反應的預測因素。但2009年Galrinho等[14]對36例心力衰竭患者研究并未發(fā)現(xiàn)任何超聲心動圖參數(shù)可以預測超反應，其原因可能是研究樣本較少，不能反映真實的情況。Reant等[15]研究發(fā)現(xiàn)，定義CRT6個月后心功能分級減少≥1級、LVEF升高≥50%、左心室收縮末容積降低≥15%為超反應，結果認為較小的LVEDD、左心房舒張末期容積可成為超反應的預測因素，且通過回顧性研究得出僅有左心房舒張末期容積<55 mL是超反應獨立預測因素。Adelstein等[16]在研究51例長期右心室起搏升級為除顫器CRT的心力衰竭患者中發(fā)現(xiàn)，有15例患者6個月LVEF升高≥50%(超反應)，術前的左心室收縮末期內(nèi)徑<48 mm、LVEDD<58 mm 是超反應的預測因素，超反應者能明顯改善長期生存率。2011年Qiao等[17]對66例行CRT的心力衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn),較小的LVEDD是預測超反應的唯一因素，部分支持了Reant等[15]的觀點，并且他們還進一步提出如果定義CRT前植入以LVEDD 68.5 mm為截點，那么預測超反應的靈敏度和特異度分別為87.5%和79.7%，如果定義前以LVEDD 62.5 mm為截點，那么預測超反應的靈敏度和特異度分別為 50.0%和89.8%。2012年?elebi等[10]在研究逆轉心室重構的預測因素時卻得出了相反的結論，他們認為更大的LVEDD是逆轉左心室重構超反應的預測因素，逆轉左心室重構需要更大的左心室體積；但本研究沒有進一步探討逆轉左心室重構與慢性心力衰竭患者遠期預后的關系。同年，Stefan等[18]在一項逆轉左心室重構預測因素的回顧性研究中全面地分析了超聲參數(shù)在超反應中的預測價值，定義術后左心室收縮功能的正?；蚪咏；癁槌磻?，結果支持了Qiao等[17]的研究結論。Stefan等[18]認為，較小的LVEDD、較高LVEF、輕度的二尖瓣反流、較小的左心房舒張末期內(nèi)徑等都是逆轉左心室重構超反應的預測因素；在多變量分析中，輕度的二尖瓣反流、較小的左心房舒張末期內(nèi)徑是超反應的獨立預測因子。

4 基礎疾病對超反應的預測

CRT在治療慢性心力衰竭的指南中對缺血和非缺血性基礎心臟疾病患者并無明確的規(guī)定，但存活心肌多少與CRT的療效明顯相關。Zhang等[19]對119例(其中44%為缺血性心肌病)接受CRT的心力衰竭患者進行為期39個月的臨床隨訪，結果發(fā)現(xiàn)缺血性心肌病是CRT后高心血管病死率和高住院率的獨立預測因子，雖然在短期的預后方面有可能達到相似的療效,且缺血性心肌病患者也能從CRT中獲益(臨床癥狀、心功能指標改善和逆轉左心室重構)，但獲益的程度小于非缺血性心肌病，其原因可能與CRT不能阻止缺血性心肌病的病情進展有關。Ypenburg等[20]觀察到心肌瘢痕總負荷越大，CRT后的應答率越低。Castellant等[4]對84例擴張型心肌病、竇性心律、左心室束支傳導阻滯且心功能在NYHA分級為Ⅲ～Ⅳ的心力衰竭患者進行研究，定義心力衰竭患者身體功能恢復并且LVEF升高≥50%為超反應，最后發(fā)現(xiàn)，擴張型心肌病的病因對超反應有很強的預測價值，左心室束支傳導阻滯可能是引起擴張型心肌病的病因。Reant等[15]通過回顧性研究得出，非缺血性心肌病是超反應的預測因素。?elebi等[10]發(fā)現(xiàn)，非缺血性心臟疾病是超反應的預測因素。Hsu等[6]也證明非缺血性心肌病(OR=1.80，P=0.005)是超反應的預測因素。對于目前我國行CRT的人群中主要為缺血性心肌病和擴張型心肌病，因此多建議一些擴張型心肌病的患者接受CRT，對于缺血性心肌病是否須先開通冠狀動脈病變血管后再行CRT有賴于更大規(guī)模的臨床研究。

5 其他因素對超反應的預測

除上述預測超反應的預測因素外，Hsu等[6]認為體質量指數(shù)<30 kg/m2，?elebi等[10]認為更長的左心室術前射血間期、更寬的室間收縮延遲、更高的機電延遲標準差，Rickard等[5]認為術前較低的腦利鈉肽水平、較低的紅細胞分布寬度水平等都是超反應的預測因素。Dreger等[21]認為CRT 1 d后最長室內(nèi)機械延遲的大小，António等[22]認為心力衰竭持續(xù)時間<12個月等，是超反應的獨立預測因素。

6 小 結

隨著CRT技術的蓬勃發(fā)展，研究者對CRT的療效也越來越關注，尤其是超反應更值得深入研究。如果能在術前找到一個預測因素準確預知CRT的超反應，不僅可使心力衰竭患者受益，也能夠節(jié)省更多的醫(yī)療資源，但目前對超反應的認識尚淺，對其定義尚不統(tǒng)一，因此還需要通過大量的試驗進行研究。

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