降鈣素原與感染性疾病的臨床研究進展

朱星成(綜述)，段 勇(審校)

(昆明醫科大學第一附屬醫院檢驗科，昆明 650032)

感染性疾病是臨床常見病、多發病，是各科醫師經常面臨的問題，隨著抗感染藥物選擇壓力的逐漸增大、細菌耐藥性的傳播以及相形之下新藥研發速度較慢的情況下，使臨床上的感染疾病變得愈發復雜和嚴重，臨床上急需通過快捷、敏感、準確的監測手段對感染性疾病進行早期診斷、早期治療，其中降鈣素原(procalcitonin,PCT)就是其中一種最為廣泛應用的感染性標志物之一。近年來，關于PCT的研究日漸增多且PCT在臨床上的應用價值日益更新，但關于其臨床價值尚存爭議[1]，該文將對PCT的研究進展進行綜述。

1 PCT的生物學特性

PCT是一種無激素活性的降鈣素前肽物質，相對分子質量約為13×103，半衰期為20～24 h，其單拷貝基因編碼位于第11號染色體，該基因由2800個堿基對組成，PCT前體在內源多肽酶作用下剪掉nPro-CT端單一序列，生成116個氨基酸的PCT，可被分解為抗鈣素、降鈣素、氨基降鈣素。PCT的合成受CALC-Ⅰ(Calcitonin-Ⅰ)基因調控，當人體處在正常或不存在感染狀態時，PCT通過神經內分泌的方式合成，但在肺部神經及甲狀腺濾泡分泌細胞中進行表達，并受CALC-Ⅰ的調控，因此在健康人血清中PCT的水平極少(<0.0025 μg/L)，且體內穩定性好，體內血清PCT水平的改變基于感染的嚴重程度及感染的類型，因此PCT在臨床中的應用價值是由其生物學特性所決定的[2]。

2 PCT用于監測感染的作用機制

PCT作為一種全身性細菌感染的新型生物標志物，具有較高的敏感性和特異性，它具有最佳的診斷細菌感染能力，遠優于C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)和白細胞計數等相關感染性標志物。與CRP相比，PCT能鑒別膿毒癥、嚴重的膿毒癥、膿毒癥休克、多器官衰竭綜合征的嚴重程度，也可以對抗生素的應用提供信息。在診斷細菌感染意義上，PCT是比CRP更特異的指標，但CRP具有更好的敏感性[3]，在臨床上需要注意聯合PCT和其他臨床診斷指標，進一步提高感染性疾病的診斷的敏感性和特異性。

PCT可用于鑒別細菌與非細菌感染，也可用于明確發熱患者的病因及有效識別高風險感染的人群，這是由其生物學特性決定的。當人體受到細菌侵襲時，PCT的分泌主要受到細菌或細菌內毒素的影響，盡管有報道表明PCT水平在侵入性真菌感染時升高[4]及寄生蟲感染時也有反應，但細菌感染時PCT水平更高，病毒感染時因干擾素γ的釋放將阻斷其合成，故PCT不升高[5]，因此PCT檢測水平可以鑒別細菌感染和病毒感染，從而指導臨床選用抗生素治療。Martini等[6]提出將PCT的診斷閾值設為2 μg/L，與真菌性菌血癥相比，當PCT<2 μg/L時，細菌性菌血癥有94%的陰性預測值。Brodská等[7]研究發現，顯著較高的PCT水平能將革蘭陰性菌感染的膿毒癥與革蘭陽性菌感染和真菌感染的膿毒癥相鑒別，革蘭陰性感染的膿毒癥患者PCT水平顯著高于革蘭陽性菌和真菌感染的膿毒癥患者。

細菌內毒素是誘導PCT產生的最主要的刺激因子。Gendrel等[8]認為PCT是由脂多糖和其他多種炎性因子誘導產生的，與其他細胞因子相比，脂多糖短時間內能誘導大量PCT生成，提示脂多糖可能直接促進PCT mRNA的表達和蛋白翻譯。在嚴重感染、膿毒癥引起的PCT升高并不是來源于甲狀腺C細胞，Assicot等[9]研究發現，甲狀腺切除術后患膿毒血癥的患者PCT水平增高，表明PCT的異常增高并非源于甲狀腺C細胞，由于沒有受到炎癥和感染的刺激，甲狀腺外的組織PCT mRNA轉錄水平很低，當機體受到炎癥和細菌感染刺激時，各種組織器官的巨噬細胞、單核細胞對細菌感染反應造成PCT的合成與釋放，如肝臟。Dandona等[10]對健康志愿者體內注射小劑量細菌內毒素發現，可誘導PCT生成，注射后2 h血清中可檢測到PCT，6～8 h PCT水平迅速升高，12～48 h達到峰值，2～3 d后恢復正常，故PCT產生主要受細菌內毒素的影響。

外毒素及一些細胞因子，如腫瘤壞死因子α、白細胞介素(interleukin,IL)2、IL-6、IL-1β也可誘導PCT生成[9]。Hensler等[11]認為PCT參與細胞因子網絡，調節一氧化氮的合成，抑制前列腺素和血栓烷的合成，作為炎性介質介導免疫炎性反應。Nylen等[12]應用動物實驗研究發現，PCT可以增加動物的病死率，PCT中和抗體則可以降低動物的病死率，所以也認為PCT不僅是重要的炎癥標志物，而且參加了炎性反應。PCT的清除受腎臟功能的影響，腎臟功能損傷可延緩PCT的清除，但腎臟并不是PCT清除的主要途經，在嚴重腎衰竭的患者中并沒有PCT的蓄積，考慮PCT清除與感染源的去除有關[13]。

3 PCT檢測的臨床診斷價值

血清PCT作為一種新的炎癥指標，在膿毒癥的診斷和治療中起到了一定的指導作用，2001年國際膿毒癥會議已將PCT作為膿毒癥的診斷指標之一。全身炎性反應綜合征患者血清PCT水平增高有助于早期鑒別全身炎性反應綜合征中的膿毒癥與非膿毒癥，但PCT僅能證實嚴重膿毒癥的診斷，而不能排除嚴重膿毒癥的診斷，高水平的PCT可起到警示作用，盡可能早的提示膿毒癥、嚴重膿毒癥等嚴重感染性疾病狀態，若能結合患者的臨床表現，其價值意義更大[14]。由于新生兒膿毒癥血培養的陽性率低，PCT在新生兒膿毒癥中的診斷是一個特異、獨立且有用的生物標志物。在自身免疫性疾病引起的發熱患者中，不伴細菌感染時，PCT水平正常，當伴細菌感染時，PCT不同水平升高。監測PCT水平及注意肝功能的保護，有助于肝硬化患者感染的早期發現及控制[15]。PCT可將伴或不伴發熱的肺栓塞患者與社區獲得性肺炎患者加以鑒別，肺栓塞患者經3 d抗凝或抗感染治療后PCT水平沒有顯著的降低，其他炎性因子，如IL-6、CRP、腫瘤壞死因子α都有顯著降低，而社區獲得性肺炎經3 d治療后PCT水平有顯著降低[16]，對于細菌性肺炎的診斷，PCT是比CRP更好的指標且可用于指導治療。

4 PCT指導抗生素的治療及判斷預后

PCT作為臨床上一種細菌性感染的診斷方法，對病情療效的評判價值得到廣泛應用。在臨床應用上，連續PCT水平檢測可用于指導適當的抗生素的應用，尤其是在開始的48 h內，PCT水平的高低能反映抗生素治療的有效性[17]。在膿毒癥[18]、呼吸機相關肺部感染、上呼吸道感染[19]、術后感染、肺部感染[20]、慢性阻塞性肺病急性發作和支氣管炎時，根據PCT的水平可有效地指導臨床醫師使用抗生素，顯著減少抗生素的使用，減少耐藥發生率，在獲得相同治療效果的同時能減少臨床抗生素的不合理用藥。

Schuetz等[21]認為PCT不僅能提高細菌感染的診斷率，還可協助判斷患者病情的嚴重程度及預后，在抗菌藥物治療成功的感染患者中，血清PCT水平呈對數下降，而延遲下降或長時間維持在較高水平，則預示預后不良，病死率較高。Huang等[14]應用多因素Logistic回歸分析表明，PCT能早期反映全身炎性反應綜合征患者的預后，可能是預測全身炎性反應綜合征患者28 d生存情況的獨立危險因素，特別是PCT持續在高水平時更加說明預后不良。一項對膿毒癥患者的研究表明，PCT可提示膿毒癥患者的預后，PCT≤0.12 μg/L時膿毒癥患者病死率為8%，PCT>0.12 μg/L時膿毒癥患者病死率可高達19.9%[22]，PCT>10 μg/L的嚴重膿毒癥患者，其器官功能衰竭和病死率顯著增高，可作為ICU患者短期內致命的有效預測指標[23]。另外，根據PCT水平決定患者住院時間，如果PCT水平較低，提示病情較易恢復，可以減少住院時間。

5 問題與展望

診斷感染性疾病的傳統診斷方法是通過相關標本進行病原菌培養，但病原菌培養的陽性率不高，且耗時長，在臨床表現不明顯或細菌培養結果未回時，PCT對早期細菌感染性疾病診斷有明確的臨床價值，作為細菌感染性疾病的特異性檢測指標，對臨床診治具有指導意義。細菌感染性疾病患者可在PCT指導下安全使用抗生素，對病情的輕重程度、療效判斷及預測預后有重要參考意義。然而，Gille-Johnson等[24]認為PCT不能提供抗生素指導作用且需要更好的實驗結果以指導抗生素的應用。Karlsson等[25]也認為，PCT水平降低與預后無相關性，不能預測死亡，但PCT降低50%以上，則可以推斷預后良好。PCT作為生物標志物對感染疾病的診斷臨界值與金標準進行比較可知，當缺乏相應金標準時，其臨床價值則會變得不可靠，在一些早產兒、新生兒或進行大手術的患者體內雖然沒有發生炎性反應，但其體內存在激活促炎反應，導致機體內的PCT水平上升。因此，PCT并不能單一的用于臨床診斷，只能作為輔助性的手段，也不能取代臨床細菌培養，其臨床價值有一定局限性，因此PCT的臨床價值仍需要不斷深入探索研究。

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