小劑量普奈洛爾預防肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效研究

何仁勝++++++王宏志

[摘要] 目的 探討小劑量心得安預防食管靜脈曲張再出血的療效。方法 對50例治療組患者和50例對照組患者進行前瞻性對照研究，在用藥前后用彩色多普勒超聲儀檢測其門靜脈系統血流動力學的變化，并動態監測患者的基礎心率及EVB復發情況。 結果 用藥1個月后治療組門靜脈內徑、基礎心率顯著下降，分別下降為（1.30±0.22）cm、（57.0±4.2）次/min，與用藥前比較有顯著差異。隨訪1年，實驗組再出血率明顯少于對照組。 結論 小劑量心得安預防EVB復發是安全有效的，值得在臨床進一步研究和試用。

[關鍵詞] 肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血；心得安；療效研究

[中圖分類號] R575.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）07-0153-03

食管胃靜脈曲張破裂出血（Esophageal variceal bleeding，EVB）是肝硬化常見及嚴重的并發癥之一，病情兇險，是肝硬化患者的重要死亡原因之一。急性食管靜脈曲張出血如未行預防性治療1～2年內平均出血復發率可達60%，病死率達33%左右[1-4]。預防再出血的主要非手術措施是口服降門脈壓的藥物，非選擇性β受體阻滯劑可降低門脈壓力、減少再出血、提高生存率[5]，其中普奈洛爾（心得安）是治療門脈高壓的基礎藥物[6]，根據國外文獻，一般以將基礎心率降到治療前的75%為目標[7]，且心得安劑量很大，但對于部分基礎心率偏低的患者，如達到該目標意味著明顯的竇性心動過緩，臨床醫生往往因此放棄心得安的應用，針對此類患者，本研究給予小劑量的心得安治療，通過隨機對照試驗，探討該治療方法的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

肝硬化失代償期有食管胃底靜脈曲張破裂出血史但近1周無出血， 肝功能Child-Pugh分級[8，9]C級以下，無明顯肝炎活動及病毒復制，未并發門靜脈血栓及肝癌，基礎心率為60～69次，基礎收縮壓在95 mmHg以上，無心得安使用禁忌證，未行與預防出血有關的手術者。本文將2005年3月～2011年10月間符合條件的黃石市中心醫院消化內科的100例患者隨機分成兩組，兩組患者入選時的基本情況見表1。兩組患者在性別、年齡、肝功能Child-Pugh分級方面比較，差異無統計學意義，具有可比性。

表1 入選時兩組患者基本情況比較

注： 各指標比較P>0.05，差異無統計學意義

1.2 方法

實驗組在常規護肝利尿對癥支持治療的基礎上口服普奈洛爾（心得安，生產單位：天津市華新制藥廠，國藥準字H12020865，2002-10-16），起始劑量10 mg 1次/日，最大劑量10 mg，3次/日；注意監測基礎心率，若服用起始劑量基礎心率降至50次/min以下則退出實驗組，若劑量加大后降至50次/min以下則相應減量；治療前及治療后1個月通過彩超觀察實驗組及對照組門靜脈主干寬度變化，對照組僅給予常規護肝利尿對癥支持治療。觀察1年，出現食管胃底靜脈曲張破裂出血事件為該病例的實驗終點，通過隨機對照試驗，研究該治療方法的療效和安全性。

1.3 統計學分析

應用SPSS 16.0統計軟件處理，計數資料兩樣本率比較采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

實驗組中2例因日口服10 mg心得安其基礎心率低于50次/min而退出實驗（不足1個月），1例因感染誘發肝性腦病而終止該實驗（1個月后），對照組1例因并發肝癌退出實驗（1個月后），另1例并發門靜脈血栓退出實驗（1個月后）。實驗組入選時基礎心率（65.1±4.0）次/min，門脈主干寬度為（1.50±0.20）cm，1個月后基礎心率為（57.0±4.2）次/min，門脈主干寬度為（1.30±0.22）cm；對照組入選時基礎心率為（64.2±4.3）次/min，門脈主干寬度為（1.48±0.21）cm，1個月后基礎心率為（65.1±3.5）次/min，門脈主干寬度為（1.49±0.25）cm，入選時兩組患者基礎心率及門脈主干寬度差異無統計學意義，雖然實驗組用藥1個月后其基礎心率下降僅（15.23±4.01）%，未達到25%，但1個月后實驗組基礎心率及門靜脈主干寬度均較對照組小，差異有統計學意義（表2）；實驗組47例中并發肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血20例，再出血率為42.6%，對照組48例中并發肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血36例，再出血率為75.0% ，兩組出血率差異有統計學意義（χ2=7.266，P<0.05） ，實驗組相對危險度減少為43.2%。

表2 兩組患者基礎心率及門脈主干寬度的差異（x±s）

3討論

在我國，肝硬化發病率仍較高，發病年齡以青壯年最多，常導致死亡，其中并發門脈高壓導致食管胃底靜脈曲張破裂出血是主要死因之一。現在預防肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的治療方法很多，雖然外科手術治療及內鏡下套扎、注射硬化劑或組織膠等治療越來越成熟，但費用高，且療效亦有局限性，藥物治療仍為目前降低門脈壓、預防再出血的主要治療手段。心得安一方面阻滯內臟血管床的β2受體，使與之抗衡的α受體相對興奮，引起內臟血管收縮，使門脈血流量減少；另一方面阻滯心臟β1受體，減慢心率，抑制心肌收縮與房室傳導，循環血流量減少，進而使門脈血流量減少，兩者均可使門脈壓力降低，從而起到預防食管胃底靜脈曲張破裂出血的作用[10-12]。目前口服心得安仍為降低門脈壓、預防食管胃底靜脈曲張破裂出血的主要藥物，為了達到治療目的，根據國外文獻，要求通過它將基礎心率下降25%，但對基礎心率偏低的患者，考慮到治療的安全性，不能將心率降那么多，治療后靜息心率不得低于50次/min[13]，那么給予小劑量的心得安是否能在兼顧治療安全的前提下實現降低門脈壓、預防出血的目的呢？endprint

本實驗結果顯示，對于基礎心率偏低的患者給予小劑量心得安治療，50例患者中僅2例因基礎心率過低（低于50次/min）而退出實驗，其他患者均順利完成實驗，并未因服用心得安而發生嚴重的心律失常，說明小劑量心得安治療是安全的。同時本實驗顯示小劑量心得安治療可達到基礎心率下降、門脈主干寬度縮小的效果。門脈主干寬度縮小即提示門脈壓力下降[14]，食管胃底靜脈曲張程度減輕，出血風險減小[15]。雖然本實驗中基礎心率未降至原來的75%，但1年內發生再出血的危險明顯下降。上述結果提示對于基礎心率偏低的患者，服用小劑量心得安在預防再出血方面仍可能有效，且安全性好、費用低廉，值得進一步研究。

[參考文獻]

[1] Fullwood D. Portal hypertension and varices in patients with liver cirrhosis[J]. Nurs Stand，2012，26（48）：52-57.

[2] Chen YI，Ghali P. Prevention and management of gastroesophageal varices in cirrhosis[J]. Int J Hepatol，2012， 2012：750150.

[3] Augustin S，Millán L，González A，et al. Prognostic evaluation of patients with acute variceal bleeding[J]. Dis Markers，2011，31（3）：155-164.

[4] Thiele M，Krag A，Rohde U，et al. Meta-analysis：banding ligation and medical interventions for the prevention of rebleeding from oesophageal varices[J]. Aliment Pharmacol Ther，2012，35（10）：1155-1165.

[5] Bernard B，Lebrec D，Mathurinp，et al. Beta-adrenergic antagonists in the prevention of gastrointestinal rebleeding in patients with cirrhosis：a meta-analysis[J]. Hepatology，1997，25（1）：63-70.

[6] 陳灝珠. 實用內科學[M]. 第11版. 北京：人民衛生出版社，2004：1858-1890.

[7] Farias AQ，Kassab F，da Rocha EC，et al. Propranolol reduces variceal pressure and wall tension in schistosomiasis presinusoidal portal hypertension[J]. J Gastroenterol Hepatol. 2009，24（12）：1852-1856.

[8] 魏倪，楊方，劉丹陽. 慢性乙型肝炎臨床和肝組織學診斷的對比分析[J]. 中華肝臟病雜志，2010，18（9）：709-710.

[9] 中華醫學會消化內鏡學分會. 食管胃靜脈曲張內鏡下診斷和治療規范試行方案（2003年）[J]. 中華消化內鏡雜志，2004，21（3）：149-151.

[10] Augustin S，Altamirano J，González A，et al. Effectiveness of combined pharmacologic and ligation therapy in high-risk patients with acuteesophageal variceal bleeding[J]. Am J Gastroenterol， 2011，106（10）：1787-1795.

[11] Lo GH， Lai KH， Cheng JS，et al. The effects of endoscopic variceal ligation and propranolol on portal hypertensive gastropathy：a prospective，controlled trial[J]. Gastrointest Endosc，2001，53（6）：579-584.

[12] Sarin SK，Gupta N，Jha SK，et al. Equal efficacy of endoscopic variceal ligation and propranolol in preventing variceal bleeding in patients with noncirrhotic portal hypertension[J]. Gastroenterology，2010，139（4）：1238-1245.

[13] 中華醫學會消化病學分會，中華醫學會肝病學分會，中華醫學會內鏡學分會. 肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識[J]. 中華肝臟病雜志，2008，16（8）：565.

[14] 章杰，張麗旻. 門靜脈寬度測量評價普萘洛爾對門脈高壓療效的價值[J]. 中國當代醫藥，2012，19（35）：27-28.

[15] 賴江瓊，李奕鑫，劉國安，等. 肝硬化患者門靜脈內徑、透明質酸、層粘蛋白與消化道出血的關系[J]. 實用肝臟病雜志，2004，7（3）：158-159.

（收稿日期：2013-11-14）endprint