腫瘤壞死因子—α在急性胰腺炎中的作用

潘慧波++++++楊繼武

[摘要] 細胞因子在急性胰腺炎發病機制的作用日益被重視，其中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為急性胰腺炎發病過程中極其重要的因子及其在疾病中的作用也同樣被重視。TNF-α不僅通過對胰腺、腸道、肝臟等多器官的損傷，導致機體出現嚴重的炎癥反應，還介導其他炎癥因子的釋放，加重對機體的損傷。

[關鍵詞] 急性胰腺炎；TNF-α

[中圖分類號] R657.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）07-0159-02

急性胰腺炎（acute pancreatitis）是臨床上的急腹癥，其發病機制目前尚不明確。自從1988年Rinderknecht提出了白細胞過度激活學說[1]后，細胞因子在急性胰腺炎發病機制中的作用逐漸被重視，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為急性胰腺炎始動因子的作用已經得到證實[2]。現就促炎性細胞因子TNF-α在急性胰腺炎中的作用綜述如下。

1 腫瘤壞死因子

1.1 TNF-α的產生

1975 年Carswell等發現了能使荷瘤鼠腫瘤發生出血、 壞死而對正常組織細胞無明顯作用的腫瘤細胞毒因子，Old將其命名為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor TNF）。TNF主要分為由活化T細胞產生的 TNF-β和活化的單核細胞產生的 TNF-α。在人體內，產生TNF-α的主要細胞是單核巨噬細胞。Ramudo等的研究表明，胰腺相關性腹水時胰腺腺泡細胞中的TNF-α量增加，而非單核細胞或淋巴細胞，可見腺泡細胞是真正產生TNF-a的炎癥細胞[3]。

1.2 TNF-α的調節

正常人循環中的TNF-α水平為（10～80）pg/mL。在人和動物，能誘導產生TNF-α物質為LPS，靜脈輸入LPS后2h，血清TNF-α達到高峰，4h內恢復到基線水平。部分細胞因子也能誘導TNF-α，例如：IFN、IL-1、IL-2等。糖皮質激素、IL-4、IL-6、IL-10、PAF受體拮抗劑和抗MHC-Ⅱ類分子抗體等均能在轉錄水平或轉錄后水平抑制TNF-α產生。能抑制NF-κB活性的物質（N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽等）和能抑制氧化酶的物質均能抑制TNF-α產生。

1.3 TNF-α的生物學活性

1.3.1 TNF-α對血管的影響 TNF-α能引起血管內皮細胞結構變化（如肌動蛋白微絲等重排，失去精密連接）、損傷內皮細胞，導致血漿蛋白和水大量滲漏，于是機體發生毛細血管滲漏綜合征。大量的TNF-α會引起廣泛的凝血使器官壞死，出現毛細血管滲漏綜合征，使全身脫水和肺衰竭，導致全身性炎癥反應綜合征。

1.3.2 TNF-α對肝臟的作用 TNF-α能誘導肝臟產生急性期蛋白，抑制白蛋白的合成，并通過誘導IL-1和IL-6的生成放大這種效應，導致肝臟發生病理改變。

1.3.3 TNF-α與其他細胞因子 TNF-α在體內能誘導IL-1、IL-6、IL-8、IFN-γ等細胞因子的產生，IL-10、CNTF等抑制TNF-α的作用，而IL-1、LIF、LPS則增強TNF-α的活性。

2 腫瘤壞死因子與急性胰腺炎

2.1 TNF-α在急性胰腺炎中的地位

目前對于急性胰腺炎的發病機制，“細胞因子所形成的三次打擊學說”是研究的熱點。大量的促炎因子和抗炎因子的相互作用導致胰腺局部損害（第一次打擊）、胰腺外臟器功能損害（第二次打擊）以及系統性炎癥反應綜合征（第三次打擊）[4]。TNF-α是急性胰腺炎的起動因子，在發病過程中起到“板機”樣作用[5]。在急性胰腺炎中，TNF-α升高的程度與胰腺損傷及炎癥程度呈正相關，并在急性胰腺炎發病及其全身并發癥發生過程中起著重要作用[6]。TNF-α在急性胰腺炎發病的早期即可檢測到，高濃度的TNF-α能夠誘發和調控多種炎性細胞因子如IL-1、IL-6、IL-8等的釋放， 直接和間接參與引起機體內兩次高水平細胞因子血癥， 引起炎癥瀑布樣級聯反應，引起胰腺的病理變化[7]。

2.2 TNF-α在胰腺損傷中的作用

急性胰腺炎時，胰腺濾泡細胞產生大量TNF-α，這些TNF-α與胰腺細胞相關受體結合，使細胞產生氧自由基，激活核酸內切酶將DNA 裂解成片段，造成細胞死亡[8]。并刺激炎癥細胞產生多種炎癥介質及細胞因子來加劇胰腺組織損傷[9]。TNF-α還可直接損傷血管內皮細胞，并可通過使細胞表面黏附因子與內皮配位子的接觸時間延長和更加緊密而加劇內皮細胞損害[10]。

2.3 TNF-α在肝臟損傷中的作用

TNF-α介導肝臟損傷途徑為：TNF-α的毒性作用直接導致肝竇內皮細胞損傷，引起肝血竇微循環障礙，激活補體系統，誘發IL-1、IL-6、PGE2等細胞因子釋放，并與IL-1、IL-6等細胞因子協同介導肝損傷[11]。Sindram等研究發現，在肝細胞中，庫普弗細胞和血小板通過釋放TNF-α來激活凋亡通路[12]。

2.4 TNF-α在腸黏膜損傷中的作用

急性胰腺炎中，腸黏膜缺血、缺氧，黏膜屏障破壞，腸黏膜通透性異常增加，細菌移位引起繼發感染，再度激活巨噬細胞，導致TNF-α大量釋放，可誘發自身破壞性進程的“級聯瀑布反應”，這是機體遭受的第二次打擊，最后導致生命器官的功能衰竭。

急性胰腺炎引起腸道出現缺血再灌注損傷是導致腸管黏膜出現功能障礙的主要原因之一[13]。此時，腸道黏膜細胞內可產生大量活性氧、各種細胞因子、炎癥介質，導致細菌及內毒素得以穿越損傷的腸黏膜上皮而發生移位[14]。由于內毒素刺激單核巨噬細胞釋放 TNF-α使腸黏膜上皮細胞凋亡，導致腸屏障功能障礙，引起氧自由基和蛋白水解酶等有害物質釋放，并激活補體系統通過細胞毒性作用加重組織損傷。endprint

2.5 抑制TNF-α的產生可有效緩解急性胰腺炎癥狀

細胞內信號傳導通路介導的胰腺炎癥反應機制目前主要包括絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK） 核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB） 等[15]。其中p38MAPK 存在于胰腺細胞激活的早期，在炎癥細胞浸潤到組織內時就活化，各種不同刺激均可以激活 p38MAPK[16]。因此，對關鍵的信號轉導通路進行有效地阻斷和調節，可以有效地調控促炎細胞因子的產生，從而阻斷 SIRS 和 MOF 的發生或減輕其嚴重程度，從而明顯減輕臨床癥狀。有研究表明[17]，MAPK抑制劑預處理后能顯著減少急性胰腺炎大鼠血漿中促炎細胞因子TNF-α的產生，抑制胰腺組織中TNF-α mRNA 的表達。通過抑制TNF-α的表達，明顯改善胰腺病理改變，從而減輕胰腺炎癥狀。

3 總結

綜上所述， 促炎性細胞因子TNF-α在急性胰腺炎中起重要作用，不僅對機體本身造成損傷，同時促進其他細胞因子、炎癥介質和氧自由基等的大量釋放，對胰腺及全身多個器官造成損傷，阻斷其表達通路可明顯緩解臨床癥狀。

[參考文獻]

[1] Rinderknecht H. Fatal pancreatitis， a consequence of excessive leukocyte stimulation[J]. Int J Pancreatol， 1988，3（2-3）： 105-112.

[2] Mews P，Philips P，Fahmy R，et al. Pancreatic stellate cells respond to inflammatory cytokines： Potential role in chronic pancreatitis[J]. Gut，2002，50：535-542.

[3] Ramudo L， Manso MA， De Dios I. Biliary pancreatitis-associatedascitic fluid activates the production of tumor necrosis factor-alphain acinar cells[J]. Crit Care Med， 2005，33（1）： 143-148.

[4] Makhija R，Kingsnorth AN. Cytokines torminaeute pancreatitis[J]. Hepatobiliary Panereat Surg，2002，9（4）：401-402.

[5] Fantini L，Tomassetti P，Pezzilli R. Management of acute pancreatitis： current knowledge and future perspectives[J]. World J Emerg Surg，2006，1：16.

[6] 張喜平，吳承鉤，李志. 重癥急性胰腺炎并發肺損傷的研究進展[J].世界華人消化雜志，2008，16（3） ： 299-306.

[7] Yang YL，Li JP. Tumor necrosis factor alpha antibaby prevebts brain damage of rats with acute necrotizing pancreatitis[J]. World J Gastroenterol， 2004，10（5）：2898-2900.

[8] 秦仁義，裘法祖. 炎癥介質、細胞因子在急性壞死性胰腺炎發生發展中的作用[J]. 中國普外基礎與臨床雜志， 1998， 5（6）： 361-362.

[9] 張欣中，葉子. 急性胰腺炎患者腸道屏障保護和炎性反應調控的研究[J]. 中國微生態學雜志， 2008，20（2）： 186-188.

[10] 徐延鈞. 腫瘤壞死因子-α及白介素在急性胰腺炎中的作用[J].中國普外基礎與臨床雜志，2010，17（9）：993-995.

[11] 張喜平，張杰，楊萍. 急性胰腺炎并發肝損傷機制及治療研究現狀[J]. 醫學研究雜志，2007，36（12）：88-91.

[12] Sindram D， RJ，Hoffman MR， et al. Synergism between platelets and leukocytes in inducing endothelial cellapoptosis in the cold ische-mic rat liver： a Kupffer cell-mediated injury[J]. FASEB J， 2001， 15（7）：1230-1232.

[13] Wang XD. Alterations in intestinal function in acute pancreatitis in an experimental model[J]. Br J Surg， 1996，83（11）：1537.

[14] 賈鵬輝，劉續寶. 腫瘤壞死因子在急性胰腺炎并發腸黏膜屏障損害中的作用[J]. 中國普外基礎與臨床雜志， 2000，7（6）：415-417.

[15] 江濤，方茂勇. p38MAPK 信號途徑抑制劑 SB203580 對大鼠重癥急性胰腺炎胰腺組織中 TNF-α表達的調控作用[J]. 肝膽外科雜志， 2013，21（3）：220-222.

[16] 龍友明，劉學進，陳墾，等. Tat-NBD 多肽抑制胰腺腺泡細胞AR42J 細胞的核因子-κB 相關性炎癥反應[J]. 中華急診醫學雜志，2009，18（4）：401-405.

[17] 施新崗. MAPK信號轉導通路在重癥急性胰腺炎發病機制中的作用[D]. 第二軍醫大學， 2004：44.

（收稿日期：2013-12-16）endprint