禽流感病毒正在適應人類

一、禽流感發生的歷史和類型

文獻中最早記錄的禽流感發生于1878年的意大利，雞群大量死亡，當時被稱為雞瘟。到1955年，科學家證實其致病病毒為甲型流感病毒。此后，這種疾病被更名為禽流感。一百多年來，人類并沒有掌握特異性的預防和治療方法，僅能以消毒、隔離、大量宰殺家禽的方法防止其蔓延。禽流感病毒分為高致病性、低致病性和無致病性禽流感病毒。高致病性禽流感病毒目前只發現H5和H7兩種亞型。由于種屬屏障，禽流感病毒只在偶然的情況下可以感染人，以往確認感染人的禽流感病毒有H5N1、H9N2、H7N2、H7N3、H7N7、H5N2、10N7、H6N1和H7N9，癥狀表現各不相同，可以表現為呼吸道癥狀、結膜炎甚至死亡。人感染高致病性H5N1和H7N9型禽流感病毒后常表現為高熱等呼吸道癥狀，往往很快發展成肺炎，急性呼吸窘迫綜合征和全身器官衰竭，部分患者死亡。通常人感染禽流感死亡率約為33%。自1997年在香港發現人類也會感染禽流感后，此病引起全世界衛生組織的高度關注。其后，該病一直在亞洲零星暴發，2003年12月開始，禽流感在東南亞多國（主要是越南、韓國、泰國）嚴重暴發，并造成越南多名病人喪生，東歐多個國家亦有人感染禽流感的案例。之后十多年間，禽流感在全球許多地方時有發生，造成大批家禽和部分人類死亡。2012年3月，臺灣首次發生H5N2高致病性禽流感病毒。2012年6月1日，甘肅省景泰縣蘆陽鎮東關村養雞場雞只出現疑似禽流感癥狀，6月5日，經國家禽流感參考實驗室確診為H5N1亞型高致病性禽流感疫情。2013年9月18日廣東省農業廳通報湛江發生高致病性禽流感，經中國國家禽流感參考實驗室（哈爾濱）確診為H5N1高致病性禽流感疫情。

二、當前禽流感病毒演變情況

2013年中國發生未曾在人體內發現的H7N9型禽流感病毒，到2013年10月底，共確診137例，45人死亡。最壞的跡象是在患H7N9型病毒病例中，出現了一例女兒從患病父親中直接人傳染人的個案，這表明潛在的遺傳易感性使H7N9病毒更易在有血緣關系的個體之間傳播。這種病毒帶有能幫助它感染人類的遺傳標記，能在家禽中傳播而不致病，使之能在禽類中傳播而不被察覺，從而難以追蹤。由于禽類能在農場、市場或其他地方存活更長的時間，從而會使更多人受到H7N9病毒感染。該病毒基因已發生了變異，使之較易適應哺乳動物的正常體溫。禽流感領域的日本著名專家河岡義裕指出：“從人身上，而不是從禽類和環境中分離出來的H7N9病毒發生的蛋白質變異讓病毒能夠在人類細胞中高效生長，也讓它們能在與人類上呼吸道吻合的溫度下生長，這一溫度低于我們在禽類身上發現的溫度。”他進一步指出：“不管是來自人類還是禽類，H7N9病毒表面的蛋白質血凝素都表現出變異現象，這種變異使病毒能輕易感染人類細胞，包括其他哺乳動物。”2013年8月21日香港大學科學家管軼在英國《自然》雜志在線發表一篇論文稱，在中國的雞身上發現新型H7N7禽流感病毒，并植入雪貂體內進行試驗，結果雪貂患上了嚴重的肺炎，表明這種病毒對人類可能也具有傳染性。而人類對H7亞型禽流感病毒幾乎都沒有抗體，并且H7亞型病毒變異性較強，一旦由此造成疫情暴發，后果很難想象。早在5月18日《中國—世衛組織人感染H7N9禽流感防控聯合考察報告》就發布消息，聯合考察組認為，人感染H7N9禽流感病毒在人際間傳播的可能性，比任何其他已知禽流感病毒都高，決不可忽視。

哪些動物充當H7N9病毒的宿主呢？一種可能性是豬，因為豬在生物學上與人類具有某些相似之處，而且如果同時感染多種不同的流感病毒，豬能夠充當“混合容器”。另外的可能性是在禽類體內發生變異，或者是在人被禽類感染后發生變異。H5N1型禽流感病毒到目前為止尚未在其他物種（例如豬）體內被發現，大多數人感染H5N1病毒都與接觸被感染的禽類有關，這說明H5N1型仍是一種禽流感病毒。

2013年4月26日，一項關于H7N9禽流感的重大研究在世界著名醫學期刊《柳葉刀》的官方網站在線發表。這篇由中國科學家團隊完成的研究論文首次在國際上警示，H7N9病毒正在向適合感染哺乳動物方向發展，這使病毒更容易感染到人。這一研究成果首次對外公布了一例感染患者和一例受感染禽類的全序列基因。并在全球首次報告，發現H7N9的重癥感染者會出現類似SARS病毒感染的細胞因子風暴。研究團隊在對病毒基因組研究后發現，病毒的H7基因中氨基酸位點發生變異，這使得病毒更容易從禽類感染到人。論文還指出：如果PB2基因的627和701氨基酸位點同時發生變異，將會導致有效的人傳人。目前研究團隊已發現了701位點的變異。研究還首次發現，H7N9病毒主要存在于下呼吸道，在患者的痰和下呼吸道灌洗液中表現出長時間的高陽性率，但在鼻咽拭子的病毒檢測中，陽性的檢出率和持續時間都較短。

中國工程院院士李蘭娟2013年4月27日說，如果兩個基因同時變異將會發生更加有效的傳播，而這種傳染目前只是針對禽傳人，她明確否認說過“人傳人”。至于會不會發生病毒的人傳人，不能肯定也不能否認，還需要進一步研究和監測。

三、出現了抗藥性病毒株

H7N9病毒已具有抗藥性，美國田納西州理查德·韋比博士的研究成果指出潛伏在患者體內的約有35%的H7N9病毒能抵御抗病毒藥達菲和瑞樂沙，約有65%的病毒對這些藥物敏感。如果H7N9發展出人傳人的能力，其抗藥性便會構成更大的問題。復旦大學上海醫學院醫學分子病毒學重點實驗室主任、上海市公共衛生臨床中心兼職教授袁正宏研究員率領的新發傳染病研究團隊發現H7N9病毒已出現基因突變和耐藥趨勢。2013年5月29日，該成果在線發表在國際頂尖醫學雜志《柳葉刀》上。研究人員發現，兩例重癥病例在抗病毒治療過程中，其體內H7N9毒株的神經氨酸酶（NA）“292位氨基酸”從R（精氨酸）突變為K（賴氨酸）。該實驗室還發現了病人標本中“292R毒株”逐漸被“292K毒株”取代的過程。該發現的重大意義在于，首次將“NA292位”氨基酸的“R/K突變”與臨床達菲療效不佳和不良預后聯系起來，表明耐藥的基因突變可以在臨床抗病毒治療過程中被誘導產生。

四、最新疫苗研究成果

H7N9疫苗人體試驗初見成效。這一成果刊登在美國《新英格蘭醫學雜志》周刊網站上，進行測試的是位于美國馬里蘭州羅克維爾的生物制藥企業諾瓦瓦克斯公司。疫苗的臨床測試是在澳大利亞進行的，284名成年人作為志愿者注射了兩針疫苗，其中一部分人注射的是安慰劑，另外一些人注射的則是根據藥量多少及是否加了佐藥而配置的6種不同疫苗中的一種。佐藥是一種化合物，用來給免疫系統增加壓力。疫苗的核心成分是兩種蛋白質，分別為H7和N9。疫苗產生了能夠抵御病毒入侵的抗體，在接種了含有高劑量佐藥的疫苗后，81%的志愿者產生了抵抗H蛋白質的抗體，90%以上的志愿者產生了抵抗N蛋白質的抗體。生產這種疫苗，無需利用雞蛋，只需要禽流感病毒的基因序列，制造所謂的“類似病毒的顆粒疫苗”，這項技術可在30天內生產出疫苗。

2012年11月，德國科學家施蒂茨和同事在英國《自然-生物技術》雜志上發表了一種基于與DNA相關的分子的實驗疫苗能夠保護動物免受流感病毒侵襲的科研論文。新疫苗的成分只包括信使核糖核酸（mRNA）——這是一種單鏈分子，所攜帶的信息告訴細胞生產哪種蛋白。施蒂茨的團隊給實驗鼠、雪貂和豬注射了mRNA疫苗，發現其免疫反應與傳統疫苗類似或更好。此外，新疫苗在非常年幼和年老的動物中顯示出高效能，而目前的流感疫苗往往做不到這一點。大約在一種流感病毒株的遺傳密碼公布后的6～8周內就可完成疫苗生產。而用受精雞蛋培育疫苗則需要6個月。另一個優勢是mRNA疫苗不需冷藏，這樣使得疫苗的使用和保存更加方便。

2013年10月26日，中國科學家宣布，已在全球率先研發成功人感染H7N9禽流感病毒疫苗株，并可供給廠家用于疫苗生產。此舉改寫了我國流感疫苗株需由國外提供的歷史。

禽流感病毒株時刻都在發生變異，正試圖超越種屬屏障而威脅人類和其他哺乳動物，但是相信人類在與禽流感病毒的博弈中會最終取得勝利。

作者簡介：張永雄，高級畜牧獸醫師，從事基層畜牧獸醫技術推廣工作，主要側重于動物疫病的防治。聯系地址：江西省余干縣畜牧獸醫局 郵編：335100。