胃癌局部神經侵犯的臨床意義

鄧為民 高 杰

（天津市濱海新區大港醫院外二科，天津 300270）

胃癌局部神經侵犯的臨床意義

鄧為民 高 杰

（天津市濱海新區大港醫院外二科，天津 300270）

目的 探討胃癌患者根治術后病理局部神經侵犯(PNI)的臨床意義。方法 對110例行胃癌根治術患者的病理組織行蘇木素-伊紅(HE)染色，當腫瘤細胞侵犯神經束或神經束膜時，判斷為PNI陽性，分析PNI與胃癌臨床病理特征之間的關系。結果 PNI陽性49例。PNI與腫瘤大小、浸潤深度、區域淋巴結轉移、TNM分期、脈管癌栓、斷端陽性有顯著相關性，但與性別、年齡、腫瘤部位及遠處轉移無相關性。雖然PNI與胃癌患者預后密切相關，但不是影響預后的獨立因素。結論 胃癌周圍神經侵犯與腫瘤的進展密切相關，其有可能作為新的標準完善胃癌的分期。

胃癌；神經侵犯；預后

神經侵犯（Perineural invasion，PNI）是胰腺癌和膽道癌局部擴散的重要途徑，對其預后有重要影響[1,2]，有關食管癌[3]、結直腸癌[4]及前列腺癌[5]的PNI問題也逐漸引起大家的關注。目前對于胃癌周圍神經侵犯的研究報道較少，本研究通過對胃癌根治術后有周圍神經侵犯患者的臨床、病理及預后因素分析，探討PNI的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 資料

總結2008年1月至2013年1月在天津市大港醫院行胃癌根治術并有完整隨訪記錄的110例患者的資料。入選患者病歷資料詳盡，其中男性77例，女性33例；年齡最小41歲，最大75歲，平均年齡61.8歲。所有患者最長隨訪45個月，最短6個月。

1.2 方法

所有手術病理組織經中性福爾馬林固定和石蠟包埋，連續切片至4 μm厚，并行蘇木素-伊紅（HE）染色。當胃癌細胞浸潤腫瘤內神經束或神經束膜時，判斷為PNI陽性。將性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、浸潤深度、區域淋巴結轉移、遠處轉移、TNM分期（采用AJCC/UICC 第七版TNM分期標準）、周圍神經侵犯、脈管癌栓及斷端陽性等病例信息納入研究模型。

1.3 統計學分析

統計數據計量資料采用χ2檢驗，計數資料（年齡）采用t檢驗，P＜0.05視為有統計學意義。采用Kaplan-Meier法進行生存分布和生存曲線分析，采用Log-rank法檢驗生存曲線差異，將與預后相關的有統計學意義的指標引入COX比例風險回歸模型分析胃癌的獨立預后因素。所有統計分析均使用SPSS17.0統計軟件包完成。

2 結 果

本研究110例患者中，PNI陽性49例（44.5%），PNI陰性61例（55.5%），陽性率與Akira T等[6]報道的49.1%相仿，比Zhang YF等[7]報道的61.3%為低。

2.1 單因素分析

對胃癌PNI和各臨床病理參數行χ2檢驗和t檢驗，結果顯示PNI的發生與腫瘤大小、浸潤深度、區域淋巴結轉移、TNM分期、脈管癌栓、斷端陽性有顯著相關性，而與性別、年齡、腫瘤部位及遠處轉移無相關性（表1）。Kaplan-Meier分析，PNI與胃癌根治術后患者的預后密切相關。

2.2 多因素分析

為了解PNI是否為胃癌根治術后患者的獨立預后因素，將經Kaplan-Meier分析對預后有影響的混雜因素納入COX回歸模型進行多因素分析，因根治術患者的TNM分期根據腫瘤浸潤深度（T）、區域淋巴結轉移數目（N）判定，故將上述預后因素放入2個回歸模型分析，結果顯示：腫瘤大小、浸潤深度、區域轉移淋巴結數目、TNM分期及術后化療是胃癌根治術后患者獨立的預后因素，而周圍神經侵犯、脈管癌栓不是胃癌根治術后獨立的預后因素，分析結果見表2。

3 討 論

在最近有關周圍神經侵犯（PNI）的綜述中Liebig等[8]將PNI定義為腫瘤位于神經周圍，且至少累及神經周徑的33%，或者腫瘤細胞侵及神經鞘三層（神經外膜、神經鞘膜和神經內膜）的任何一層。其發生機制尚不完全清楚，目前普遍認為，腫瘤的PNI與體內的多種因子的變化有關，特別是細胞間的黏附因子[1,9]。隨著研究的不斷進展，胃癌的脈管、周圍神經侵犯越來越引起大家的重視，人們對胃癌血管生成和血管浸潤以及淋巴管生成和淋巴管浸潤的臨床意義已有較深刻的認識[10,11]，但對胃癌周圍神經侵犯的臨床意義還未達成共識。李萍等報道，PNI的發生與腫瘤浸潤深度、脈管癌栓、淋巴結轉移、TNM分期顯著相關，但與性別、腫瘤部位無相關性，且腫瘤周圍神經侵犯陽性者的預后明顯差于陰性者[12]。Duraker等[9]研究顯示，胃癌PNI與腫瘤大小、分化程度、浸潤深度、血管浸潤和淋巴結轉移均顯著相關，并且與腫瘤腹膜轉移存在一定的相關趨勢。

表1 PNI與臨床病理特征之間的關系[例(%)]

表2 胃癌根治術患者預后的多因素分析

本研究中PNI陽性患者的平均年齡（60.6±11.4）歲，PNI陰性患者平均年齡（62.9±11.8）歲，無明顯差異（P=0.417）；PNI陽性患者男、女性的比例為2.8∶1，PNI陰性患者男、女性的比例為2.1∶1，無明顯差異（P=0.298）；根據胃的神經分布，本研究將腫瘤位置分為接近神經干的近食管部及接近神經分支的近幽門部，結果顯示PNI發生與腫瘤位置無顯著相關性（P=0.951）。此外腫瘤遠處轉移與PNI的發生也沒有顯著相關性（P=0.112）。

在PNI與腫瘤大小方面，腫瘤直徑＜5 cm患者中PNI陽性的占38.6%，而≥5 cm患者中PNI陽性的占50.9%，二者有顯著相關性（P=0.011）。

浸潤深度與PNI之間也存在顯著相關性，隨著浸潤深度的增加，PNI陽性率隨之增加，由T2期病變的10.3%增加到T3、4期病變的40.0%和58.1%（P＜0.001）。

區域淋巴結轉移方面，隨著患者淋巴結轉移數量的增加，PNI陽性率也相應增高，二者有顯著相關性（P＜0.001）。

本研究顯示TNM分期與PNI之間也有顯著相關性（P＜0.001），在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的患者中PNI陽性率逐漸增高（5.0%、36.4%、58.1、66.7%）。

PNI陽性患者中脈管癌栓者（19/49）38.8%；而在PNI陰性患者中脈管癌栓者（14/61）23.0%，可見PNI陽性發生脈管癌栓者明顯較高（P＜0.001）。

胃癌根治術后斷端陽性對預后有顯著的影響[13]，本組共有17例斷端陽性者，PNI陽性者中占13例（13/148）8.8%，明顯高于PNI陰性者中的4例（4/182）2.2%，（P=0.007）。回顧這17例患者手術記錄，均行標準的胃癌根治術。這說明在PNI陽性患者中，有較高的斷端陽性比例，進而明顯影響了患者的預后。隨著人們對胃癌發病機制及診療方法的進一步研究，希望能找出提前判斷PNI的方法，對于有PNI傾向的患者，應適當增加腫瘤的切除范圍，減少斷端陽性率，以改善其預后。

目前對于PNI是否可以作為判斷胃癌預后的獨立因素，還存在一定分歧，謝洪虎[14]、Bilici等[15]認為PNI是胃癌的獨立預后因素，而Duraker[9]、李萍等[12]持相反態度。本研究顯示PNI與胃癌根治術后患者生存指數關系密切，然而經多因素分析顯示PNI并不是影響胃癌預后的獨立因素。通過電子顯微鏡觀察發現，腫瘤是通過腫瘤細胞向基底層伸出偽足向外生長和轉移的，而在腫瘤PNI陽性者的神經束膜中也發現有類似的偽足腫瘤細胞，這提示腫瘤的PNI其實是腫瘤局部生長的一種表現形式。PNI可能與腫瘤浸潤深度、區域淋巴結轉移等重要因素共同影響胃癌的預后，而不能作為一個獨立因素。

本研究顯示胃癌根治術后的周圍神經侵犯（PNI）發生與腫瘤大小、浸潤深度、區域淋巴結轉移、TNM分期、脈管癌栓、斷端陽性有顯著相關性；雖然PNI不是影響胃癌根治術后患者預后的獨立因素，但其與患者術后生存指數關系密切，應該常規在病理報告中列出，其有可能作為新的標準完善胃癌的分期。PNI發病機制和臨床意義還未完全清楚，隨著對胃癌的進一步研究，希望能找出預判PNI的方法，以降低斷端陽性率，并改善預后。

參考文獻

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Clinical Significance of Stomach Cancer Local Nerve Invasion

DENG Wei-min, GAO Jie
(Department of Second Surgery, Binhai New Area Dagang Hospital of Tianjin, Tianjin 300270, China)

Objective The prognostic significance of perineural invasion (PNI) in gastric carcinoma has been previously investigated in a few studies, but has not reached a consensus. The aim of this study was to determine the clinical significance of PNI in patients with gastric carcinoma who underwent curative resection. Methods We retrospectively analyzed 110 patients who had undergone curative gastrectomy. Paraffin sections of gastric carcinoma tissues from all patients were stained with hematoxylin and eosin. PNI was assessed as positive when cancer cells were seen in the perineurium or neural fascicles. The relationship between PNI and the other clinicopathologic features of gastric carcinoma was studied. Results PNI was detected as positive in 49 of the 110 patients. PNI was closely related to tumor size, depth of invasion, lymph node metastasis, TNM stage, lymphatic vessel and blood vessel invasion, positive surgical margins; however, PNI showed no correlation to age, gender, tumor location, and distant metastasis. Despite the prognostic value of PNI, our results suggest PNI is not an independent prognostic factor. Conclusions PNI was closely related to the progression of gastric carcinoma, and it may improve accuracy of the staging of gastric carcinoma.

Gastric carcinoma; Perineural invasion; Prognosis

R735.2

：B

：1671-8194（2014）07-0034-03