康柏西普治療視網膜靜脈阻塞黃斑水腫的臨床觀察

畢 燃，賈彩華，于 越，白赫南，尹 樂

（赤峰市第二醫院 眼科，內蒙古 赤峰 024000）

康柏西普治療視網膜靜脈阻塞黃斑水腫的臨床觀察

畢 燃，賈彩華，于 越，白赫南，尹 樂

（赤峰市第二醫院 眼科，內蒙古 赤峰 024000）

目的:觀察玻璃體腔內注射康柏西普治療視網膜靜脈阻塞黃斑水腫的臨床療效.方法:對16例（16眼）接受玻璃體腔內注射康柏西普治療的視網膜靜脈阻塞黃斑水腫患者進行回顧性分析,通過常規眼科檢查、光學相干斷層掃描(OCT)、眼底熒光血管造影(FFA)等方法,觀察治療后1d，2w，4w，6w最佳矯正視力、黃斑中心凹視網膜厚度等變化.結果:玻璃體腔內注射康柏西普2w，4w，6w平均最佳矯正視力均有不同程度提高,差異有統計學意義(P＜0.05).患者治療后2w、4w、6wFFA顯示黃斑區熒光素滲漏明顯減少,即黃斑水腫明顯消退.OCT圖像顯示黃斑中心凹視網膜厚度明顯變薄，與治療前相比差異有統計學意義 (P＜0.05).其中部分患者需要重復多次注射，隨訪中未見與注射及藥物有關的眼部及全身不良反應.結論:玻璃體腔內注射康柏西普可以有效治療視網膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫,且部分患者需要重復治療，但長期治療效果需要進一步觀察.

康柏西普；視網膜靜脈阻塞；黃斑水腫

視網膜靜脈阻塞（retinalveinocclusion，RVO）是常見的視網膜血管疾病，而黃斑水腫（macular edema，ME）是其最常見的并發癥，也是RVO造成視力損害的最主要的原因[1].Noma等[2]研究發現玻璃體液中血管內皮生長因子(vascularendothelial growthfactor，VEGF)的濃度水平與視網膜血管的通透性和RVO患者的ME嚴重程度密切相關.研究表明VEGF在多種生理及病理狀態中發揮作用，如在血管生成和淋巴管生成中具有直接和間接的調控作用，可促進內皮細胞增殖、增加血管的通透性以及促進新生血管的產生.因而抑制VEGF在病變處的作用成為治療RVO的靶點.康柏西普（Conbercept）是一種VEGF受體-抗體重組融合蛋白，能競爭性抑制VEGF與受體結合并阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制內皮細胞增殖和新生血管的生長.我們采用玻璃體腔內注射康柏西普治療RVO繼發ME患者16例16眼，現將患者的臨床資料進行回顧性、非對比性分析，為臨床治療此類疾病提供理論依據，結果報告如下.

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年6月-2014年8月在內蒙古赤峰市第二醫院眼科門診就診，經常規眼科檢查、B超、眼底照相、光學相干斷層掃描(optical coherencetomography，OCT)及眼底熒光素血管造影(fundusfluoresceinangiography，FFA)檢查確診的視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫，并接受玻璃體腔注射康柏西普治療的患者，男9例，女7例，左眼6眼，右眼10眼；年齡40～71歲,平均年齡59.6歲.病程1～8個月，其中BRVO9例9眼，CRVO7例7眼，均為缺血型.術前患者最佳矯正視力(best-corrected visualacuity，BCVA)均<0.3.OCT顯示黃斑區水腫，平均黃斑中心凹視網膜厚度(centralmacular thickness，CMT)為692.5±113.0um.

1.2 方法

1.2.1 治療方法

該研究已經獲得醫院醫學倫理委員會同意.明確診斷后，與患者及其家屬充分交流溝通.患者及其家屬同意治療并簽署知情同意書.治療前所有患者排除嚴重心腦血管等全身疾病和局部手術禁忌證.確定擇期注藥后，按照內眼手術進行準備，術前3d開始滴妥布霉素滴眼液以預防潛在的眼表炎癥，注射前沖洗結膜囊，行眼球表面麻醉(愛爾卡因滴眼液3次)，手術室內按內眼手術進行消毒鋪巾，以1mL注射器抽取0.05mL(0.5mg)康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司），顳下距角鞏緣3.5mm經睫狀體平坦部垂直眼球進針，將藥物注射于玻璃體腔內，注射后用無菌干棉簽按壓30s，術畢術眼涂抗生素眼膏后無菌眼貼包眼至次日.

1.2.2 隨訪時間和檢查項目判定標準

治療后1天，2周，4周，6周對患者進行隨訪.每次復診行裸眼與最佳矯正視力(bestcorrected visualacuity，BCVA)，非接觸式眼壓檢查，裂隙燈顯微鏡常規行眼前節檢查，復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳后眼底檢查，治療后按需要，2、4、6周行彩色眼底照相、OCT檢查，OCT檢查要求復查同一經線視網膜厚度.復查時觀察視網膜出血吸收情況，評價康柏西普治療RVO繼發ME的臨床效果、安全性及有無嚴重不良反應,如注藥后有無玻璃體積血、視網膜脫離、眼內炎以及高血壓、心腦血管疾病等發生.需要再次注射患者原則上再次進行FFA檢查.

判定標準：以末次隨訪時的最佳矯正視力(BCVA)和OCT檢查結果作為療效評價指標.視力穩定：術前視力>0.1者，視力變化2行以內；無效：視力下降2行或以上；有效：視力提高2行或2行以上；對視力<0.1者，將視力提高或下降0.04定為有效或無效.OCT圖像觀察治療前后黃斑部形態和黃斑中心凹視網膜厚度改變.OCT顯示黃斑中心凹視網膜厚度降低，表示黃斑水腫有所吸收；OCT顯示CMT恢復正常,表示黃斑水腫消退；FFA顯示黃斑區滲漏減少,表示黃斑水腫有所吸收，FFA顯示黃斑區滲漏消失,表示黃斑水腫消退.

1.2.3 統計學分析

采用SPSS13.0統計軟件包，統計數據以均數±標準差表示，比較采用配對t檢驗，比較患眼治療前后不同隨訪時間BCVA變化，同時探討再次注射對上述觀察指標的影響，P<0.05為差異具有統計學意義，P<0.01為差異具有顯著統計學意義.

2 結果

本組患者16例(16眼)患者共接受了6批次，29次玻璃體腔內注射,注射次數1-2次/眼，13眼(81.25%)患者接受了2次玻璃體腔內注射,本組病例13眼重復注射的主要指征將在討論中進一步說明.術后隨訪時間6w，本組研究病例在就診前和隨訪過程中除口服非特異性藥物外，未接受過傳統激光或光動力等其它治療.

2.1 注射后自覺癥狀及并發癥

在本組病例部分患者術后有輕微疼痛及眼部異物感，無其它特殊不適,注射后4眼發生結膜下出血，并于注射后3-7d自行吸收消散，少部分病例出現輕度結膜充血和水腫，無1例患者因眼內壓過高而行前房穿刺，無眼內炎癥、玻璃體出血、視網膜脫離及心腦血管疾病等并發癥發生.

2.2 治療前后的視力比較

患者16眼共接受了29次玻璃腔內注射.治療后最終隨訪時視力均有不同程度的提高：視力<0.1 (1眼)，0.1-0.25(5眼)，0.3-0.5(7眼)，0.6-0.8(3眼)，矯正視力平均為0.77±0.32.治療后2w、4w、6w的BCVA與治療前相比均有明顯提高，差異具有統計學意義(P<0.05).

2.3 治療前后的CMT值比較

治療后各時間點CMT值較治療前均有所下降，治療前為692.5±113.0um，治療后6w時247.7 ±123.2um，差異有統計學意義(t=11.79，P<0.01).治療后6w與4w時相比，差異無統計學意義.6w時OCT檢查顯示：7眼CRVO患者中5眼(71.4%)黃斑區無明顯積液，ME完全緩解，2眼(28.6%)存在黃斑區的積液；9眼BRVO患者7眼(77.8%)黃斑區無明顯囊樣積液，2眼(22.2%)存在黃斑區的積液.ME復發的患者再次注射后仍表現出對良好反應性，CMT值可恢復至復發前水平.在本組研究中我們以再次注射前的BCVA、CMT作為基線水平來觀察再次注藥的效果，在再次注射的13眼(81.25%)中，共有11眼(84.6%)2wk后BCVA、CMT均較注藥前有顯著改善(BCVA：t=3.425,P=0.001；CMT：t=2.212，P=0.028).

2.4 治療前后FFA比較

治療后4周FFA檢查顯示大部分患者黃斑區滲漏減少或消失，療效可以保持至術后6周.

3 討論

RVO是僅次于糖尿病視網膜病變的第二大視網膜血管疾病，以視網膜靜脈迂曲擴張、視網膜出血、水腫、滲出為主要改變，常導致視網膜局部無灌注，繼發CME、視網膜新生血管形成、新生血管性青光眼等，當出血或缺血累及到黃斑或發生ME時，會嚴重影響患者視力,導致視力下降甚至喪失，其中黃斑水腫是使視力下降的最主要原因[3].目前，治療CME的方法有藥物、激光、手術等，但這些方法都不同程度地存在療效和視力預后不肯定、操作難度和風險較大等問題，RVO致CME的發生發展，是多因素參與的病理生理過程[4-6].在RVO患者或動物模型中均發現其玻璃體內VEGF水平明顯升高[7]，為抗VEGF治療提供了理論依據.VEGF作用于血管內皮細胞,特異地促使血管內皮細胞有絲分裂及增生，增加血管通透性，促進新生血管的生成[8].組織缺氧缺血對VEGF表達起到重要的調節作用,缺氧缺血可促使VEGF高表達.VEGF已被證實在RVO所致ME的發展中起關鍵調控作用[9,10].因而運用抗VEGF藥物已成為目前治療RVO的研究熱點.

本組患者在單次或再次注藥后各時間點，平均最佳矯正視力較注藥前有顯著提高，視力提高2行或2行以上者達50%，CMT也有顯著改善，有利于指導、評估RVO-ME再次注藥.OCT是黃斑部疾病的最主要檢查、診斷和評估手段之一[11,12].OCT斷層圖像尤其是治療前的圖像，存在明顯影響自動測量的因素如嚴重的視網膜下增生伴或不伴視網膜神經上皮下或色素上皮下積液等，為便于手動測量和保持觀察指標的統一，我們選擇CMT作為評價黃斑厚度的指標.由于RVO-ME患者多伴有視網膜色素上皮層脫離和纖維化，故OCT較FFA顯示出了更敏感的檢測效能，病變更易被OCT發現.因此患者在每次注藥后常規復查OCT，以了解治療后病變的變化情況，有利于明確指導是否及何時進行重復治療.本組病例康柏西普的玻璃體腔內注射劑量為0.5mg，有部分RVO患者治療后出現復發的ME，但經過重復注射后仍可控制癥狀，保證一定的治療效果.對于注藥頻率及再注藥問題，我們在綜合考慮以上因素，尤其考慮到患者的依從性和經濟承受能力，在本研究中我們采用了0.5mg的單劑注射劑量，依據術后隨訪決定再次注射，仍然取得了較好的治療效果.本組病例中我們考慮重復注射的主要指征是：(1)首次注射4w后視力無改善,FFA顯示黃斑區CNV滲漏無明顯改善或加重者，對不宜進行再次FFA檢查者，則參照OCT的變化來決定；(2)視覺質量曾好轉，但病情反復并經FFA和/或OCT證實者；(3)新發典型性新生血管，新發黃斑下出血并持續滲漏，新發黃斑水腫，CMT增厚至少100um.但在治療前不僅應明確該治療的適應證和利弊，更應讓患者對治療過程和療效有一定了解,要取得患者的知情同意和配合.

本研究證實玻璃體腔內注射康柏西普治療視網膜靜脈阻塞所致黃斑水腫在臨床上收到了良好的治療效果，治療后視力得到一定程度的恢復，ME減輕或消退，全身和局部未出現明顯的不良反應，是一種治療黃斑水腫安全有效的方法，而且操作簡單方便，并發癥少.但由于本研究病例數較少，治療方法推廣時間短、觀察時間有限，其安全性和有效性都有待進一步的更多更全面的深入探討,以便更客觀評價其治療效果.

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1673-260X（2014）12-0071-03