Th1/Th2細胞因子失衡致復發性流產的機制及治療

徐 澄，陸啟濱

(1.南京中醫藥大學，南京210046;2.江蘇省中醫院，南京210029)

復發性流產(RSA)是指與同一性伴侶遭受連續2次或2次以上于妊娠20周前的胎兒丟失(胎兒體質量≤500 g)，目前據統計其發生率約占妊娠總數的5%［1］。近年來，生殖免疫學研究證明，40%的復發性流產與免疫異常有關，以早孕流產較多見，其中Th1/Th2細胞失衡研究已成為熱點。

1 Th1/Th2細胞因子失衡致復發性流產的機制

CD4+輔助T淋巴細胞(Th細胞)根據其分泌的因子類型不同，可分為T輔助細胞1型(Th1)和T輔助細胞2型(Th2)2個功能亞群細胞。

Thl型細胞分泌干擾素(IFN-γ)、白細胞介素-2(IL2)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及淋巴毒素(LT)等，在抗感染、抗腫瘤反應中發揮重要作用。同時，Thl活性異常升高也是自身免疫疾病發病的重要機制之一［2］。在妊娠過程中，Th1細胞能對滋養層細胞產生細胞毒作用而形成免疫損傷，直接或間接影響胚胎著床及發育，甚至引起妊娠丟失［3］。

Th2型細胞則分泌白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)、白介素-10(IL-10)等細胞因子，可促進機體的體液免疫應答，另一方面也參與自身免疫疾病的發病過程［2］。在妊娠過程中，Th2細胞可維持母胎界面的免疫耐受，研究表明，妊娠成功的母胎界面的細胞因子表現以Th2型為主［4］。

Th1/Th2的平衡對于維持正常的妊娠起著重要的核心作用，如果平衡偏向Th1，將會導致復發性流產的發生［5］。學者們提出妊娠是一特殊的 Th2現象，Th1型細胞因子過度表達可致妊娠丟失，Th1/Th2型細胞因子平衡向Th1偏移與復發性流產密切相關［6］。劉慶芝等［7］研究發現，RSA 患者血清中 Th1(IL-2，TNF-α，IFN-γ)/Th2(IL-10)型較正常妊娠婦女偏高。王振榮等［8］認為，孕婦外周血中Thl型細胞因子IL-8水平過高、Th2型細胞因子IL-10水平過低可增加復發性流產的風險。尚定昆等［9］研究提示，復發性流產患者血清中 Thl型細胞因子IL-2，TNF-α，IFN-γ水平升高，Th2型細胞因子IL-4，IL-10水平降低。宋芳等［10］研究發現，Th1型細胞因子IL-8升高可能引起Th1/Th2失衡，導致復發性流產的發生。王沛青等［11］認為復發性流產患者中，Th1型細胞因子INF-γ過度表達，Th1/Th2失去平衡，可能是原因不明復發性流產發生的原因。齊衛紅［12］通過對復發性流產患者母胎界面及外周血IL-8，IL-10及TNF-α等因子的檢測，發現Th2型細胞因子IL-10可抑制Th1型細胞因子IL-8，IL-10介導的免疫應答，防止對滋養細胞和胎兒的繼發損傷，維持妊娠。

2 Th1/Th2細胞因子失衡致復發性流產的治療

2.1 西醫治療

2.1.1 主動免疫治療 從80年代起，人們開始以主動免疫療法治療Th1/Th2細胞因子失衡致復發性流產，采用丈夫或無關個體淋巴細胞、白細胞、單核細胞或滋養葉細胞膜作為免疫原免疫治療復發性流產婦女，大多收到良好的臨床療效［13-14］。董瑞英等［15］對35例不明原因復發性流產(URSA)患者采用淋巴細胞主動免疫治療，結果提示URSA患者對滋養細胞抗原產生以Th1型反應為主的免疫應答，產生大量Th1型細胞因子，主動免疫治療可以上調Th2型細胞因子及下調Th1型細胞因子，有助于URSA患者妊娠成功。趙靜等［16］將72例URSA患者經主動免疫治療后，妊娠成功率達到85.71%。提示URSA可能與Th1/Th2平衡失調有關，主動免疫治療能明顯糾正Th1/Th2平衡失調。

主動免疫的不良反應主要是異源性排斥反應，輸入異體淋巴細胞引起感染性疾病，如乙肝、艾滋病等。Aristidis等［17］報道，有發生新生兒異體免疫性血栓性血細胞減少癥及新生兒顱內出血現象。

2.1.2 被動免疫治療 被動免疫治療主要是靜脈注射免疫球蛋白，具體方法:目前多從孕前開始，首劑量0.5～0.6 g/kg，其后每隔3周注射1次，劑量為0.3～0.4 g/kg，3～4次為1個療程，備孕的2周內予0.2 g/kg，直至孕 22～24周。鄭遂玲［18］研究證明，URSA流產患者采取丙種免疫球蛋白被動免疫治療可有效提高妊娠分娩成功率，但此種方法也存在病毒感染、變態反應、溶血性貧血等風險。

2.2 中醫藥治療

2.2.1 實驗研究 周英等［19］以羥基脲加米非司酮法制備腎虛型黃體抑制流產模型大鼠，研究發現助孕3號方可降低腎虛流產大鼠母胎界面中Th1型(IL-2、IFN-γ)水平，降低 Th2 型(IL-4、IL-10)細胞因子mRNA，糾正Th1/Th2平衡失調，降低母體免疫排斥，增強母胎免疫保護，以降低流產率。張強等［20］研究發現，灌服芎歸膠艾湯的小鼠，子宮組織中Th1型細胞因子IFN-γ和IL-2的水平顯著升高，Th2型細胞因子IL-4和IL-10的含量顯著下降，認為芎歸膠艾湯可降低Th1型細胞因子水平，提高Th2型細胞因子水平，調節著床和妊娠期細胞因子平衡，有利于胚胎著床和妊娠維持。韓延華等［21］研究發現，與正常妊娠模型孕鼠比較，育陰靈沖劑能夠升高自然流產模型孕鼠母胎界面局部Th2型(IL-4、IL-10)而降低T1型(IL-12、IFN-γ)細胞因子轉錄水平，形成維持正常妊娠所需的Th2型偏向。

2.2.2 臨床研究 Fujii T等［22］認為中醫藥治療可以校正Th1/Th2細胞因子紊亂引起的反復流產，增強Th2型反應，而不造成母胎免疫調節的紊亂。王革新等［23］收集了不明原因復發性流產患者61例，其中31例給予安奠二天湯與黃體酮、絨毛膜促性腺激素(HCG)，對照組30例只給予黃體酮和HCG治療，2組總有效率分別是80.6%和73.3%，有統計學意義。崔英等［24］研究發現，補腎益氣中藥通過加強Th2型細胞因子的分泌，減少Th1型細胞因子的分泌，雙向調節人體免疫功能，誘導母胎界面免疫耐受，從而起到保胎的作用。

3 結語

綜上所述，Th1/Th2細胞因子平衡與復發性流產密切相關，是維持妊娠的重要因素之一。在治療方面，西醫以主動免疫治療為主，但操作較為復雜，并有一定的風險性，患者也難接受并持續治療;而中醫藥治療重視整體調理，辨證施治，可雙向調節人體免疫功能，治療的風險及不良反應少，應用前景較為廣闊。隨著臨床和實驗研究的不斷深入，今后中醫藥在調節Th1/Th2細胞因子的平衡，維持正常妊娠，預防復發性流產的發生等方面，將會發揮更好的作用。

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