術前血清CA19-9水平對胰腺癌可切除性的評價

李靖華 張濤 楊季紅 商琰紅 王槐志 張愛民 程樹杰

胰腺癌是常見的、惡性程度高、診斷和治療困難的消化道惡性腫瘤，約90%為起源于腺管上皮的導管腺癌。近年來其發病率和病死率明顯上升。5年生存率＜1%，是預后最差的惡性腫瘤之一。胰腺癌早期的確診率不高，手術病死率較高，而治愈率很低。因臨床確診的患者往往已處于進展期，只有20%～30%的可實行手術切除［1-3］。根治性手術是惟一可能治愈胰腺癌的方法。早期確診和判斷胰腺癌患者的病情和手術可切除性，有助于改善患者的預后和生存質量［4］。

CA19-9是一種腫瘤標記物，已經被廣泛應用于胰腺癌等消化系統腫瘤的診斷、預后分析并監測腫瘤的進展。但目前尚無關于術前血清CA19-9水平預測胰腺癌術后預后的相關性報道。本研究分析術前血清CA19-9對胰腺癌手術可切除性進行回顧性分析，對胰腺癌的預后，可切除性判斷及術前分期等方面有一定的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2013年1月于河北大學附屬醫院普外科及第三軍醫大學附屬西南肝膽外科醫院住院患者，行手術治療且經術后病理證實并獲得隨訪1年以上的患者胰腺癌56例，其中男42例，女14例;年齡46～70歲，平均年齡(55±7)歲。胰頭癌38例，胰體癌14例，胰體尾癌4例。腫瘤可切除標準(金標準)為術中探查腫瘤局限于胰腺，無腸系膜上動、靜脈及門靜脈受侵，無腹腔淋巴結、腹膜及肝臟和遠處轉移。本組患者術前均未行新輔助化療。本研究通過我院倫理委員會同意，參與患者簽署知情同意書，符合醫學倫理學規定。見表1。

表1 56例膽管下段癌患者的臨床特征 例

1.2 方法 所有入組患者于入院后第2天抽取空腹外周靜脈血。應用全自動生化分析儀檢測肝功能指標。肝功能指標包括總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)、間接膽紅素(IB)、總膽汁酸、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、谷氨酰轉移酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、血清總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)。CA19-9、CA125、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)等腫瘤標志物采用雙抗體夾心電化學發光免疫法，應用全自動電化學發光分析儀(Cobas601，羅氏公司)檢測。

1.3 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件，數據描述用四分位數(Q1～3)，2組間對比用Wilcoxon檢驗，繪制CA19-9的受試者工作特征(ROC)曲線，并取曲線的左上方截斷點，測CA19-9的敏感度、特異度及陽性、陰性預測值。完全無價值的指標ROC曲線下面積為＜0.5，＞0.5～0.7有較低準確性，＞0.7且≤0.9時有一定準確性，＞0.9有較高準確性，完善的指標為1，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術切除率56例中31例(55.35%)經手術切除腫瘤，胰頭部胰腺癌行根治性胰十二指腸切除，胰體尾部視情況行腫瘤切除或胰體尾切除;25例(44.65%)患者腫瘤未能切除。其中膽腸吻合術15例，胃空腸吻合術6例，T管引流術4例術后病理學檢查均證實胰腺癌診斷。本組56例患者血清CA19-9＞37 U/ml共，42例，陽性率為75%。

2.2 CA19-9與胰腺癌手術可切除性分析31例可切除性患者中，CA19-9的水平為(286±50)U/ml，明顯低于不可切除的胰腺癌患者(553±44)U/ml(P＜0.01)。根據ROC曲線分析，對胰腺癌可切除性判斷的最佳分界點為520 U/ml，其靈敏度為65.7%，特異度為76.5%，陽性預測值為84.1%，陰性預測值為32.9%。ROC曲線下面積為0.67，95%可信區間為(0.60±0.74)。若以CA19-9＜520 U/ml確定為判斷可切除性界限，手術可切除性誤判率3.22%(1/31)。在姑息治療組，18例CA19-9＞520 U/ml，手術中證實腫瘤不可切除性的預測率72%(18/25)。若以CA19-9＜200 U/ml確定為定為手術可以切除的臨界點時，結果在姑息手術治療組中，判斷正確率為58.9%;在根治手術組中，CA19-9＞200 U/ml者，有26例誤判，誤判率為44.07%。見圖1。

圖1 血清CA19-9水平對胰腺癌可切除性判斷的ROC曲線

3 討論

胰腺癌的診斷和治療一直是臨床上頗為棘手的問題，術前對胰腺癌進行準確的分期以判斷其可切除性及預后是非常重要的，胰腺癌早期常缺乏特異癥狀，同時由于胰腺癌細胞具有嗜血管、嗜神經、易轉移等生物學特性，絕大多數患者一旦確診，多屬中晚期，早期手術切除率較低。胰腺外科近年來討論的熱點聚焦于術前可切除性的判定及切除手術對改善患者預后的價值及意義。

血清CA19-9不僅對胰腺癌的診斷有明確的特異性，在指導臨床治療中的作用也越來越重要［5］。有研究認為血清CA19-9水平與胰腺癌的腫瘤大小、血管受侵、神經受侵及遠處轉移呈正相關，在臨床上可用于判斷病人受否有手術指征及預后［6］。有研究顯示，當術前血清CA19-9＞200 U/ml，常提示有腫瘤體積較大、遠處轉移、周圍器官受侵或有血管侵犯;當CA19-9水平大于1 000 U/ml時，根治性手術的可能性極低［7］。本組56例全部行開腹手術，根治性手術為31例。本組患者資料組顯示術前腹部增強CT提示腫瘤未侵犯十二指腸以外的臟器、胰周主要血管受累，結果術中探查發現肝表面的小轉移灶或有遠處淋巴結轉移或腹腔廣泛轉移或血管受累，以致放棄根治性手術。這部分患者的術前CA19-9水平較可切除組明顯升高(P＜0.05)。

CA19-9是胰腺癌相關性抗原，不論敏感性還是特異性均較CEA、CA50和CA242高，是目前最常用的胰腺癌標記物，具有臨床應用方便、簡單易行和誤差率低的優點。已有研究表明，CA19-9與胰腺癌的分期和腫瘤大小及手術切除率相關，但文獻中應用CA19-9的截斷點各不相同，有以正常高限作為截斷點，還有以150 U/ml和200 U/ml等作為截斷點［8，9］。

CA19-9是對胰腺癌診斷及預后判斷最有價值的指。CA19-9在胰腺、膽道等消化道上皮均可表達，在胰腺癌、膽管癌等消化道腫瘤和某些膽道良性疾病中均可升高。因此，CA19-9對胰腺癌的診斷敏感性高但特異性差。本組研究提示CA19-9對于胰腺癌的檢測總敏感性為75%(42/56)，姑息組為79.45%，在根治性手術組為70.96%，姑息組檢測敏感性高于根治性手術組的原因在于姑息治療組pTNM更晚，異常分泌CA19-9的胰腺癌患者比例更多。為尋求胰腺癌手術可切除性的預測標準，以CA19-9＜520 U/ml作為手術可切除參考標準，結果在根治手術組中，實際有30例已經手術根治，僅被誤判為不可以切除，誤判率為3.22%;在姑息手術治療中，正確判斷率為72%。Kilic等［10］報道的51例患者，CA19-9測定截斷點為256.4 U/ml，敏感度82.4%，特異度92.3%，陽性預測值91.4%，陰性預測值83.9%，與本組資料基本一致。CA19-9預報胰腺癌手術可切除性的資料較少，有報道胰腺癌可切除患者126例與不可切除者221例者間CA19-9水平差別明顯，部分患者術后水平降至正常，認為CA19-9可用于預測可切除性、判斷預后和監測復發。本研究的姑息性手術治療組，pTNM分期較晚，導致胰腺癌根治切除組術前血清CA19-9水平明顯低于姑息性手術組，我們對根治切除組部分患者跟蹤觀察發現手術后CA19-9水平降低。

多項研究顯示:術前CA19-9水平是胰腺癌的療效觀察、預后判斷的重要檢測指標［11，12］。國外另有研究表明術后CA19-9水平的高低要比術前的更具有意義，該研究顯示:術后CA19-9是胰腺癌預后差的一個獨立因素。這些實驗結果提示我們不管是在治療前，還是治療后，CA19-9水平的檢測都具有非常重要的臨床價值，它直接預示胰腺癌患者的預后情況。本實驗結果也顯示術前CA19-9水平升高組的患者生存期明顯短于正常組，術前CA19-9是影響胰腺癌術后生存的獨立因素。然而，本組資料病例偏少，尚需進一步多中心RCT報道及循證醫學證據以支持。

1 Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer Statistics，2006.CA Cancer J Clin，2006，56:106-130.

2 Soriano A，Castells A，Ayuso C，et al.Preoperative staging and tumor resectability assessment of pancreatic cancer:prospective study comparing endoscopic uhrasonography，helical computed tomography，magnetic resonance imaging，and angiography.Am J Gastroenterol，2004，99:492-501.

3 Schlieman MG，Ho HS，Bold RJ.Utility of tumor markers in determining resectability of pancreatic cancer.Arch Surg，2003，138:951-956.

4 Takahashi H，Ohigashi H，Yano M.Serum CA19-9 alterations during preoperative gemcitabine-based chemoradiation therapy for resectable invasive ductal carcinoma of the pancreas as an indicator for therapeutic selection and survival.Ann Surg，2010，251:461-469.

5 Seo Y，Kinsella TJ.Postresection CA 19-9 value as a prognostic factor:in response to the letter by Kilickap and Arslan.Am J Clin Oncol，2010，33:107.

6 Tanase CP，Neagu M，Albulescu R，et al.Advances in pancreatic cancer detection.Adv Clin Chem，2010，51:145-180.

7 Saad ED，Reis PT，Gansl RC.Further evidence of the prognostic role of pretreatment levels of CA 19-9 in advanced pancreatic cancer.Rev Assoc Med Bras，2010，56:22-26.

8 Jones NB，Hatzaras I，Bloomston M.Clinical factors predictive of malignant and premalignant cystic neoplasms of the pancreas:a single institution experience.HPB(Oxford)，2009，11:664-670.

9 Kim YC，Kim HJ，Shin JH.Can preoperative CA19-9 and CEA levels predict the resectability of patients with pancreatic adenocarcinoma?J Gastroenterol Hepatol，2009，24:1869-1875.

10 Kilic M，Gt|jcmen E，Tez M，et al.Value of preoperative serum CAl9-9 levels in predicting resectability for pancreatic cancer.Can J Surg，2006，49:241-244.

11 Collins A，Bloomston M.Diagnosis and management of pancreatic cancer.Minerva Gastroenterol Dietol，2009，55:445-454.

12 Turrini O，Schmidt CM，Lillemoe KD．Very high serum CA 19-9 levels:a contraindication to pancreaticoduodenectomy．J Gastrointest Surg，2009，13: 1791-1797．